Onkologiya-

B.P.Kopnin

Cancer Russian Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

zdroj RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.6. E-cadherin, APC a axin - potlačující ovládající signalnyyput katenin / CDK / pRb?

Dědičné a sporadické nádory gastrointestinálního traktadovolno často spojena s mutacemi v genu pro E-cadherinu, - katenin, APC a axin (tabulka 1). Takže hemizygotní germinalnyemutatsii E-cadherin jsou zodpovědné za vývoj dědičné formraka žaludku. Vrozené mutace jednoho z alel genu? -kateninaili APC gen vede k vývoji familiární adenomatózní polipozakishechnika (u většiny pacientů má APC mutace, mutace rezhevstrechayutsya? Catenin). V srdci těchto onkogenních mutací effektavseh vzrůstá transkripční funkce protoonkobelka? Katenin, což způsobuje aktivaci kináz závislých na cyklinu, a tím inaktiviruyuschegotem supresorovou funkci pRb (viz. Kapitola 3.2.2). Taková funkce? Catenin vzhledem ke své schopnosti translokace do jádra, se vážou na transkripčních faktorů TCF / LEF rodinu iaktivirovat geny mají ve svém složení TCF / LEF-responsivnyeelementy, zejména cyklin D1 gen a onkogen MYC.

E-cadherin - zástupce rodiny transmembránových glykoproteinů nesoucích lepidla, jako je buňka-buňka kontaktů "zonaslipaniya" (Zona adhaerence). Jeho intracelulární doménu svyazyvaetsyas další proteiny, zejména s b-katenin. V tomto případě se spínací funkce nastane katenin: zastaví funktsionirovatv jako transkripční faktor, interaguje s aktinovymimikrofilamentami a podílí se na regulaci reorganizace tsitoskeleta.Harakternye pro nádory gastrointestinálního traktu, rakovina molochnoyzhelezy ovariálních nádorů a několik dalších variant E-cadherinu genu (mutace, delece, methylace) způsobit ztrátu exprese belkaili změnit jeho lokalizaci v buňce, která má dva významné důsledky dlyaonkogeneza. Za prvé, porušil mezibuněčné buněčnou reakci ContactsAbout morfogenetický, a za druhé, dochází ke kumulaci? Catenin v jádru a zvýšit jeho transkripční aktivity (obr. 6). V důsledku toho se stimuloval proliferaci buněk a schopnost uvelichivaetsyaih invazi. Obnovení exprese nádorových E-kadgerinav buněk zavedením geneticky konstruktsiyvyzyvaet ostrého zpomalení a posunu od proliferace invazivnogok neinvazivní fenotypu. Růst potlačující účinek E-kadgerinaobuslovlivaetsya schopnosti vázat a izolovat b-katenin, a nezávisí na tom, zda je zde tedy obnovení mezhkletochnyhkontaktov.

Obr. 6. Regulace transkripční aktivity? Eenarusheniya katenin a nádorových buněk (vysvětlení v textu).

V nesouvisející s stavu E-cadherinu? Katenin velmi nestabilen.Klyuchevuyu roli v regulaci jeho životnosti a hrát transkriptsionnoyaktivnosti nádorové supresory APC a axin (obr. 6A) .ARS váže jak b-katenin a axin, což vede ke komplexní soubor chegoobrazuetsya, který je přijat GSK-3b (3bglikogensintetazy-kinázy). Fosforylaci specifických serinových zbytcích? Catenin, GSK-3b indukuje jeho vazbu na E2 ubikvitin-ligazoy.Ubikvitinirovanny b-katenin je zaměřen na proteazomu kde proiskhoditego degradace. Pod tlakem, což způsobuje aktivaci p53, vklyuchaetsyadopolnitelny degradační mechanismus? Catenin (Obr. 6A). V etomsluchae exprese zvýšení proteinu dochází Siah1, který rekrutiruetdrugoy typu komplexy E2 ubiquitin ligázy nefosforilirovannomupo i na N-konec B-Katenin. Tak se dosáhne toho, zdá se, že účinnější degradaci nevázané s kadheriny? Catenin.

Pravděpodobně -kateninastanovitsya natolik, že jeho degradace systém není součástí spravlyayutsyai? Catenin v jádru je v onkogenní mutace E-cadherinu zdarma? Tam, kde vykonává svou transkriptsionnuyuaktivnost (Obr. 6B). Nádory buňky často realizuetsyai další způsob, jak zvýšit transkripční aktivity? Catenin spojena s poruchami jeho degradace systémů. Tak, v kletkahopuholey tlustého střeva, jater, prostaty, často obnaruzhivayutsyalibo mutace? Katenin v oblastech, které jsou fosforylovány GSK-3Bi interagovat s ubiquitin ligázy nebo opuholevogosupressora APC mutace narušují jeho interakce s b-katenin. nebo (více zřídka) mutace axinit že zrušila vazby SAPC nebo GSK-3B. (V tomto případě APC mutace blokují činnost obou sistemdegradatsii? Katenin, že tyto mutace sama? -kateninaili axinit porušuje pouze jeden z těchto systémů). V těchto událostí rezultatevseh b-katenin aktivuje transkripci genu a tsiklinaD protoonkogenu MYC, což způsobuje stimulaci buněčné proliferace.

E-cadherinu a APC jsou klasické nádor supressorami- u pacientů s familiární adenomatózní respektive rakoviny zheludkai střevní polypózou v nádorových buňkách nablyudaetsyainaktivatsiya obě alely těchto genů. Došlo v roce polovoykletke dědičného změně jedné z alel jsou soboytochechnye inaktivující mutace nebo mikrodelece. Druhý allelinaktiviruetsya již v somatických buněk. Potlačení aktivnostivtorogo alela genu E-cadherin je často spojena s methylací, a druhý APC alela inaktivována ve většině rezultatedeletsii části dlouhého ramene chromozomu 5 obsahující dannyygen nebo ztrátě celého chromozomu 5. Klíčovou roli v genezi zárodečného mutatsiyAPC adenomatózní polypózy tlustého střeva podtverzhdaetsyatem, že u transgenních myší s homozygotní knockout genatakzhe vyvinout více polypů, a to nejen ve velkých, ale i v tenkém střevě.

V poslední době odhalila další důležité biologické funkce opuholevogosupressora ARS. Během mitózy se váže na proteiny kinetohorai podílí na organizaci mitotického vřeténka. Když inaktivace APCnarushaetsya interakce s kinetochorových mikrotubuly, rezultatomchego je časté chyby segregaci chromozómu, tj nestabilnostgenoma. To lze pravděpodobně vysvětlit více chastoyvstrechaemosti APC mutace v porovnání s katenin mutací :? Navíc účinněji blokovat degradaci pracovních systémů, ale jsou také katenin a genetická nestabilita, chtopridaet další buňky selektivní výhodu.

3.7. Komponenty signálních drah TGFb-Smad

Jako nádorové supresory jsou zařazeny i některé komponentysignalnyh dráhy reguluje TGF-. Tento cytokin, v zavisimostiot typu cílových buněk a jejich mikroprostředí, může způsobit ostanovkurazmnozheniya, stimulace diferenciace a apoptózy v některých sluchayahi. Jejich anti-proliferativní a diferenciační účinky (které se používají v běžném epiteliálních, endotelové buňky igemopoeticheskih) TGF- Provádí následující mehanizmu.Ego RII vázající podjednotku receptoru mající serin treoninkinaznoy aktivitu způsobuje nábor a fosforilirovanievtoroy receptorové podjednotky - RI, který je také serin treoninovoykinazoy. Hlavním cílem kináza Tb-RI jsou v zavisimostiot typu buněk, Smad2 nebo Smad3 proteinů - tzv retseptornyeSmad. Jejich fosforylované formy komplexu s proteinem Smad4, který je transportován do jádra a formy ještě složitější transkripce kompleksys další kofaktory pracuje kachestveaktivatorov transkripční represory genů a některé další genov.V Zejména se potlačuje myc a trans-aktivuje geny ingibitorovtsiklinzavisimyh kinázy ( CKIS) p15Ink4b, p27Kip1 a p21Waf1 / Cip1, což vede k inhibici funkce CDK4, Cdk2 a kletochnogotsikla zastavení v G1. Ve stejné době, represe MYC hraje klíčovou roli při signálu provedeniiantiproliferativnogo TGF-, jak to je "povolení"stimulace transkripce genu CKI Smad2 komplex (3) / Smad4 / Sp1 (předpokládá se, že Myc uzavírá vstupní místo kompleksav genů p15Ink4b, p27Kip1 a p21Waf1 / Cip1). Při giperekspressiionkogena MYC, která je charakteristická pro mnoha lidských nádorů, TGF není schopen způsobit snížení jeho exprese, dostatochnoedlya "svolení" stimulovat transkripci CKI geny, a v důsledku TGF Nemá žádnou anti-proliferační účinek.

Inaktivující mutace komponent této signální dráhy, aimenno receptoru TGF (TBR-II), Smad2 a Smad4 vyznačující dlyaopuholey tlustého střeva, rakoviny slinivky, zhelchnogopuzyrya, plic, a některé jiné nádory. Germinalnyemutatsii v jedné z genových alel TBR-II nebo Smad4 assotsiirovanys vývoj familiární formy rakoviny tlustého střeva a žaludku. Je zajímavé, že transgenní myši s poškozením jednoho z alel genaTbR-II, vývoj frekvence nádor Smad2 a Smad4 se nezvyšuje, ale heterozygotní deaktivace jak Smad4 genu igena APC výrazně zvyšuje pravděpodobnost invazi opuholeykishechnika. Podobný vzor se pozoroval u myší s Smad3 knockout odnogoiz alel genu. V tomto případě je vývoj v molodomvozraste více metastatickým kolorektálním karcinomem.