Klinefelter syndrom (XXY dysgeneze semenných kanálků), příznaky a léčba

Dodatečné X chromozom se nalézá v přibližně 0,2% plodů mužského a 0,1% živě narozených chlapců. Mezi muži více retardovaný X chromozóm zjištěn kmitočet 0,45-2,5%. Klasický pro Klinefelterovým syndrom je považován za genotyp XXY. Další genotypy - XXXY, XXXXY nebo XXYY, nebo XXY / mozaika - jsou považovány za varianty tohoto syndromu.

Etiologie a patofyziologie Klinefelterovým syndromem

Genotyp XXY vytvořeny nejčastěji v důsledku chromozomální nondisjunkce během meiózy mateřských buněk, čímž se vytvoří vejce se dvěma chromozomy X. meiotické chybovost pozitivně koreluje s věkem matky. Takové nondisjunkce chromozomů lze také pozorovat v průběhu spermatogeneze.
Po narození dítěte a u pacientů s Klinefelterovým syndromem nejsou žádná zvláštní stigma nemoci. Chromozomální vada v pubertě. Semenných kanálků nevyvíjejí v reakci na zvyšující se koncentrací gonadotropinů, ale fibrotizující a gialiniziruyutsya která dělá varlata malé a těsné. Obliterace semenných kanálků vedoucích azoospermií.
Kromě semenných kanálků dysgenezí pozorovat a porážka Leydigových buňkách. Když testikulární biopsie Leydigovy buňky prezentovány klastrů a vypadají hyperplastic. Nicméně, buněčná hmota se zvyšuje, zdánlivá hyperplazie souvisí především s poklesem objemu kanálků. funkce buněk je také narušena. sekrece testosteronu se snižuje, a proto označeno kompenzační zvýšení sekrece LH. Exogenní stimulace Leydigových buňkách vede k choriogonadotropin subnormální koncentrace testosteronu stoupat. Klinické příznaky androgenní difitsita značně proměnlivá. Někteří pacienti jsou zcela chybí sekundární pohlavní znaky, zatímco jiní vypadají nijak neliší od zdravých jedinců.
Zvýšené koncentrace LH stimuluje zvýšenou produkci estradiolu a její předchůdci Leydigových buňkách. Relativně vysoký poměr estradiolu / testosteronu koncentrace, což vede k počtu pacientů k rozvoji feminizaci a gynekomastie. Zvýšené koncentrace estradiolu také zvýšit produkci GPSG jater. Koncentrace celkového testosteronu u pacientů, obvykle se pohybuje ve spodní hranice normálu, ale koncentrace volného testosteronu je výrazně snížena.
Patogeneze některých symptomů spojených s tímto syndromem - včetně, jako je eunuchoidní proporce těla, duševní poruchy - ještě není zcela znám.

testikulární patologii
Většina semenných kanálcích a fibrozirovana hyalinizovanou, některé části jsou k dispozici samostatný Sertoliho buňky a spermatogonií. Absence elastických vláken v plášti ze semenných kanálků potvrzuje disgeneticheskuyu přírodní poruch. Leydigovy buňky jsou prezentovány shluky a vyhledat hyperplastická, i když jejich celková hmotnost je normální.

Symptomy a příznaky syndromu Klinefelterovým

Neexistují žádné specifické příznaky kromě špatné školní výsledky v některých předmětech, dokud puberty není pozorován. To může dojít ke zpoždění puberty, ale obvykle ne více než 1 až 2 roky. Během puberty, penis a šourek, různé stupně vývoje, u některých pacientů se neliší od zdravé. Většina pacientů (80%), je snížený růst vlasů na obličej a tělo. hlavní výtka je často gynekomastie, která je přítomna ve více než polovina pacientů. Varlata jsou velmi malé rozměry (<2 см в длине и <4 мл в объеме), плотные из-за фиброза и гиалинизации. Другими жалобами являются бесплодие и снижение либидо и потенции. Некоторые пациенты не могут описать словами трудности, которые они испытывают в ситуациях, когда необходимо раздеться в присутствии других мужчин. Возможно, ощущение собственной «ненормальности» из-за малого размера наружных гениталии и гинекомастии является причиной нарушений социальной адаптации, которая присутствует у некоторых больных. У пациентов с длительно существующим андрогенным дефицитом может выявляться существенное снижение минеральной плотности кости.

} {Modul direkt4

Pacienti se syndromem Klinefelterovým změnila proporce těla, ale ve skutečnosti nejsou eunuchoidní. nižší délka končetiny větší než délka části trupu a horní konechnostey- tak velikosti postavy pubis na podlahu (který odráží další růst kostry) je větší, než je rozměr od stydké kosti ke koruně (který odráží axiální růst kostra), a kyvná ramena menší než výška. Pak změny tělesné proporce nejsou důsledkem nedostatku androgenu je sám o sobě (jako rameno rozpětí je větší než konečná výška).
Pacienti s Klinefelterovým syndromem často označovány duševní problémy, ale přesný počet pacientů se snížením neznámé inteligence. Vyznačující se sociálním vyloučením. Pacienti obvykle snížení složitosti a ambicí, aby zůstali při konstantní pracovišti.
Popsané několik klinických a genotypové varianty Klinefelterovým syndromu. Pacienti se třemi nebo více chromozomů X, kromě malých varlat s semenných kanálků hyalinizovanou, hypoplazie sekundárních pohlavních znaků, azoospermie a zvýšenou koncentrací gonadotropiny, obvykle označeny těžké mentální retardace. Přítomnost přídavného chromozomu Y je spojena s agresivním asociální chování a výrazným akné. V různých provedeních, Klinefelterova syndromu často identifikovány kostra deformaci - jako je nosník synostózy ramen, loket deformační clinodactyly. U pacientů s mozaikou (XX / XXY) obvykle označeny méně naturalní Klinefelterovým syndromu. Tito jedinci mohou mít varlata normální velikosti, nebo dokonce být plodný, pokud varlata obsahují genotyp XY.
Další nemoci, více než v četnosti populace vyskytující se na Klinefelterovým syndromu zahrnují: chronická plicní nemoc (emfyzém, chronická bronchitida), křečové žíly, nádory vnegonadnyh terminálních buněk, cerebrovaskulární onemocnění, poruchy glukózové tolerance, primární hypotyreózy a taurodantizm s časnými lézemi zubů. Riziko rakoviny prsu se zvýšil o 20 krát.

laboratorní funkce
Sérové ​​koncentrace testosteronu snížena nebo normální koncentrace LH a FSH zvýšena. Azoospermie. Sexuální chromatin pozitivní (více než 20% buněk má tele bar) analýza chromozomální karyotypu odhaluje XXY.

Diferenciální diagnostika Klinefelterova syndromu

Klinefelterův syndrom je třeba odlišit od jiných forem hypogonadismu. Malé husté varlata jsou znamením Klinefelterovým syndromu. V sekundárním hypogonadismem, varlata jsou malé, ale flexibilní - v případě, že debut nemoc byla před pubertou nebo atrofické - v případě hypogonadismu debut přišel po pubertě. Je-li konzistence syndromu varlat Klinefelterovým není jako v získaných poškození semenných kanálků. Zvýšené hladiny gonadotropinů udává úroveň poškození varlat a chromozomální analýza umožňuje, aby správně diagnostikovat. Zapotřebí jsou rovněž genetické studie odlišit klasický syndrom Klinefelterovým variant.

Klinefelterův syndrom a jeho varianty: semenných kanálků dysgeneze -vrozhdennoe chromozomální NRP

Klinefelterův syndrom je jednou z nejčastějších forem primárního hypogonadismu a mužské neplodnosti. Když novorozenci neselektivní karyotyping ukázalo, že frekvence výskytu genotypu 47, XXY neonatální plody mužského pohlaví je 1: 700. Nicméně, tam je pozoruhodný rozdíl mezi prevalencí Klinefelterovým syndromu u dětí s diagnózou karyotypizaci při screeningu a dospělé. Ukázalo se, že diagnóza je vyrobeno pouze 25% jedinců s Klinefelterovým syndromem ve svém životě a méně než 10% - v dětském věku. U pacientů s tímto syndromem mají obvykle karyotyp 47, XXY a pozitivní X-chromatin v bukální škrábání, i když různá provedení popsáno sexuální obsah chromozómu včetně mosaicismu. Ve skutečnosti, všechny tyto možnosti ke snížení obsahu ze dvou chromozomů X a jeden Y, s výjimkou vzácných případů, pouze obsah XX-rozšíření sexuálních sady chromozomů (3-4%).
Koncentrace hormonů se může lišit, a hladina testosteronu se může pohybovat od nízké do normálního rozmezí. Kromě toho, různé fenotypy znamená částečné mosaicismus pohlavních chromozomů v normálních XY-buněk stejně jako jiný citlivost na androgeny. Androgenní receptory jsou ligand-dependentní transkripční faktory, které mají opakování polymorfismus trinukleotidovou CAG. Zvyšování délky repeticemi CAG snižuje trans-aktivační aktivitu receptorů vázající ligand. Zinn a kol. 35 vyšetřených s Klinefelterovým syndromem a zjistili, že pouze genetický faktor, který má vliv na fenotyp byl trvání CAG repetic v funkčně aktivní receptory androgenů. Trvání duplikace korelovala nepřímo úměrně s délkou testosteronu závislé na varhany - penis. Vědci nezjistily žádný vliv z některého z rodičů, dědí chromozom X (imprinting) nebo doklad o jeho asymetrického deaktivace. Na druhé straně, Zitzmann a kol. ve studii 77 pacientů s Klinefelterovým syndromem odhalily převažující inaktivaci krátké CAG alely potvrzené a zpětnou vazbu mezi duplikaci CAG a citlivostí na androgeny.
Nejběžnějšími projevy Klinefelterovým syndromu jsou malé atrofické varlata kvůli semyavynoeyaschih gonadální tubuly a související azoospermie. Klinefelterův syndrom dochází zřídka zakrnění, pravděpodobně v důsledku přítomnosti tří genů SHOX / pHOG. Dospělí samci s karyotypem 47, XXY inklinují být vysoký a dosáhnout růstu v blízkosti 75 percentil, a to zejména z důvodu nepřiměřené délky nohy, objevující se v prepubertálních období. Neošetřené dospělých mužů, zejména těch, které se sníženými koncentracemi pohlavních steroidů, mají vysoké riziko vzniku osteoporózy skupiny. Kromě toho, u pacientů se syndromem Klinefelterovým výrazný nárůst ve výskytu diabetu toku plic, autoimunitních lézí štítné žlázy, časných kazu, křečové žíly, stasis dermatitida, cerebrovaskulární choroby, chronické onemocnění plic a karcinomu prsu. Tam jsou konfliktní zprávy o karcinomu prsu. Vědci zjistili, žádné případy u skupiny 696 mužů s Klinefelterovým syndromem od dánského cytogenetiky pro registraci nicméně švédská studie 7 z 93 mužů s rakovinou prsu utrpěl Klinefelter syndrom. Průměrná délka života je snížena v průměru o 2,1 let ve srovnání s kontrolní skupinou, ale z koronární srdeční onemocnění a úmrtnosti na rakovinu prostaty, je nižší než v populaci.
Pre-dospívající Klinefelterův syndrom je charakterizován malými rozměry nesestouplých varlata a šourek je neúměrně dlouhá dolní končetiny, behaviorální a osobnostní poruchy a nižší průměrnou verbální IQ. Celková váha IQ žádné významné rozdíly. Existují obtíže především v konkrétních oblastech, jako je jazyk a řešení problémů. Nevyznačuje významnou opožděným vývojem, který vyžaduje speciální školení. V post-pubertální gynekomastie vyskytují i ​​jiné příznaky nedostatku androgenů, jako je nedostatek tělesného ochlupení na obličeji a těle, s malým penisem, slabé svaly a evnuhovidnoe postavě.
Pacienti s Klinefelterovým syndromem často označeny pubertální zpoždění, a je zde vysoké riziko vzniku rakoviny koncových místech buněčného extrago-, včetně centrálního nervového systému, mediastinu, oblasti kosti křížové. Tyto nádory se často vylučují hCG a způsobit předčasné sexuální vývoj u prepubertálních pacientů. V souladu s tím, se doporučuje Karyotyping chlapce s nádory koncových článků.
testikulární zapojení je progresivní a gonadotropin-dependentní.
Po nástupu puberty gonadální počtu koncových buněk rychle klesá, a děje blokuje další tvorbě spermatogeneze. Varlata u dospělých, vyznačující se tím, rozšířeným fibrózou a semenných kanálků hyalinization, nepřítomnosti nebo vážné porušení spermatogeneze a psevdoadenomatoznymi shluky Leydigových buňkách. Ačkoli hyalinization kanálky je často běžné, může se lišit v různých pacientů a liší, a to i ve varlatech stejného pacienta. Typicky, předkládané azoospermiya- pacienti, jejichž plodnost bylo popsáno, mají mosaicismus 46, XY / 47, XXY. S použitím chirurgické techniky spermií byla zjištěna u 50% „nemozaichnyh“ pacientů s Klinefelterovým syndromem. ICSI, izvelechennoy chirurgicky z varlat pacientů s Klinefelterovým syndromem, částečný pozitivní vliv používané k oplodnění. Při použití Tyto injekce většinu dětí, které se narodily otcům s Klinefelterovým syndromem, mělo normální karyotyp. Nicméně, zvýšený výskyt případů Aneu-ploidii pohlavních chromozomů a autozomy. V současné době je v takových případech je doporučeno provést preimplantační genetickou analýzu. To je možné (i když ne přesně určit), které eyaku-lyaty získán na začátku puberty, může obsahovat malé množství životaschopných spermií, které mohou být kriokonser-virovat. V dalších pokusech nejčastěji pozitivním výsledku (tj., Příprava spermií od semenných kanálků), je možné pouze u pacientů s mozaikou 46, XY.
Nondisjunkce v první nebo druhé fázi gametogeneze Mayo hraje důležitou roli při vzniku karyotypu 47, XXY. V 53% případů to vede od nondisjunkce otcovské chromozomů během první meiotické fáze, 34% - nondisjunkce mateřských chromozomů během první meiotické fáze, a 9% - výsledek nondisjunkce během meiózy druhé fáze. Pouze 3% případů jsou výsledkem postzigotnogo mitotické nondisjunkce. Rané studie naznačují, že věk otce je důležitým etiologickým faktorem Klinefelterovým syndromu. Nicméně Lafranco a kol. Ve studii 228 pacientů s Klinefelterovým syndromu nebyla zjištěna nemoc z důvodu pokročilého věku otců.
Diagnostika Klinefelterovým syndromu je založena na fenotypových charakteristik a hormonálních poruch. Diagnóza je potvrzena detekcí X-chromatin v bukální škrábání a v přítomnosti 47, XXY karyotyp krevních buněk, kůže nebo pohlavních žláz. Po pubertě obsah gonadotropinů (zejména FSH) je zvýšena. Produkce testosteronu, obsah celkového a volného testosteronu a metabolické clearance testosteronu a estradiolu mají tendenci klesat, zatímco koncentrace estradiolu v normálním rozmezí, nebo zvýšit. Když testikulární biopsie ukazuje charakteristickou vzor hyalinization semenných kanálků, velmi výrazný spermatogonie deficit a psevdoade nomatoznaya-Leydigových buněk agregaci.
Léčba pacientů s Klinefelterovým syndromem je náhrada androgenní terapie, a to zejména u pacientů s zpoždění nebo nedostatek sexuálního vývoje, nebo osoby s omezenou věku a stupni vývoje obsahu testosteronu. Testosteron formulace mohou ovlivňovat vývoj sekundárních pohlavních znaků, prevenci vzniku osteoporózy, předcházet nebo podporovat regresi gynekomastie a zlepšení celkového zdraví. V přítomnosti nedostatkem testosteronu, a zvýšené hladiny gonadotropinů léčebných přípravků testosteronu by brzy puberta začít s 50 mg testosteronu enanthát oleje intramuskulárně každé 4 týdny, s postupným zvyšováním podle potřeby dávkování k dosažení koncentrace testosteronu odpovídající věku a stádiu vývoje. Po období růstu a zrání pro léčbu transdermální přípravky testosteronu může být použit u dospělých (náplasti nebo gel). V souvislosti s léčbou testosteronem se může snížit ginekomastii- pokud dojde k ošetření s významnou regresí gynekomastie u svých velkých projevů či psychické nepohody pacienta lze aplikovat operaci (mammoplasty). Až dosud nebyly provedeny žádné studie o používání a účinnosti inhibitorů aromatáz v léčbě gynekomastie s Klinefelterovým syndromem. Včasná diagnóza, monitorování a zpracování zlepšuje prognózu.

Chromatin-pozitivní varianty dysgenezí semenných kanálků

Varianty Klinefelterovým syndromem
Pro provedení, Klinefelterův syndrom odkazuje mosaicismus 46, XY / 47, XXY, a pacienti s více X a Y chromozomů. Se zvyšujícím se počtem chromosomu X začne převládat mentální retardace a jiných poruch, jako jsou radioulnárního synostózy.

46, XX muži
Fenotypové muži s karyotypem 46, XX byly poprvé popsány v roce 1964. Výskyt je přibližně 1: 20.000 porodů. Obvykle jsou tyto osoby mají samčí fenotyp, mužské psychologické identity pohlaví a varlata se histologické struktury, podobné charakteristiky pacientů s karyotypem 47, XXY. Méně než 10% pacientů nalezeno hypospadias nebo neurčitou konstrukci zevního genitálu. 46, XX muži mají normální poměry tela- jejich průměrná výška je nižší než 47, XXY nebo zdravých mužů, ale vyšší než u žen. Stejně jako u pacientů s 47, XXY, testosteron je snížena nebo spodní hranicí normálu, obsah gonadotropiny se zvyšuje, a porucha spermatogeneze po puberty. Gynekomastie je přítomen v asi jedné třetině případů.
Přítomnost varlat a mužské sexuální diferenciace u pacientů s 46, XX byl velký tajemství. Nicméně, paradox byla vyjasněna v rekombinantní DNA výzkum. Jak bylo ukázáno na studiích s definici polymorfismus délky restrikčních fragmentů (RFLP), člověk s karyotypem 46, XX jeden chromozom X od každého rodiče. Asi 80% mužů má XX specifický pro úsek Y-chromozóm DNA distální krátkém rameni chromozomu Y translokován do distální části krátkého ramene chromozomu X mateřské. Tato translokován část může mít různé délky, ale vždy obsahuje SRY gen, který kóduje faktor při tvorbě varlat, a pseudo-autosomálně část Y-chromosom. V 30-40% případů u mužů část translokaci 46, XX zahrnuje PRKX / PRKY, nedávno určité genu proteinkinázy, homologní k X a Y chromozomů. Tak, 80% mužů XX host výměna XY částech během meiózy rodičovskými buňkami, čímž se vyrobí dva produkty: X gen chromozóm SRY F a Y chromozomu bez genu (v případě, že poslední narodí dívka s XY gonadální dysgenezí ). Méně než 20% mužů s XX vyšetření neodhalilo žádné úseky DNA, které jsou specifické pro chromozomu Y, včetně genu SRY a psevdoautosomnye částmi chromozomu Y. Takové XX, Y DNA-negativní muži jsou obvykle označeny hypospadias a může mít příbuzné s pravého hermafroditismus.
Skutečnost, že je nedostatek mužského XX specifických pro geny chromozomu Y potvrzuje, že vývoj varlat - a tak muž diferenciace - může dojít v nepřítomnosti genu nebo genů, Y-chromozómu.

To může být důsledkem:

1. mutace (aktivované) nebo duplikace „základní“ autozomálně gen zahrnutý v dif ferentsirovke muže (tj. SOX9);
2. mutace, delece nebo genové odchylky a inaktivace chromozomu X, který je supresor varlat;
3. mozaicismus omezené Y chromozomy (m. j. existuje pouze v pohlavní žlázy). Další studie jsou potřebné k objasnění patogeneze mužské diferenciace a diferenciace v 46, XX muže bez zavedeného Y-X-translokaci a bez SRYgena.

Klinefelter syndrom Léčba

léčení
Nedostatek androgenu se působí testosteronu přípravky. U pacientů s poruchou chování by měla být dávka postupně zvyšovat, aby nedošlo k vyvolat agresi. Počáteční dávka testosteron enanthate nebo cypionate by měla být 100 mg intramuskulárně každé 2-4 týdny, a je-li to tolerovaná dávka může být zvýšena na 200 mg každé 2 týdny. Pacienti s obsahem androgenů, blízko k normálu, nemusí vyžadovat androgeny.

chirurgická léčba
Jestliže gynekomastie je významným kosmetický problém, provést mastektomii.

Pozorování a počasí
Po zahájení androgenní terapie, pacienti obvykle cítí mnohem lépe. Nicméně, psycho-sociální problémy nemohou být vyřešeny, aby kompenzovat jim potřebují pomoc terapeutů. Životnost je obvykle nejsou ovlivněny.