Onkologiya-

VM Moiseenko

Oncology Institute. prof. NN Petrov, St. Petersburg

zdroj RosOncoWeb.Ru

Navzdory značnému pokroku v oblasti klinické onkologie v posledniegody pro chirurgicky udržel vedoucí úlohu v lecheniibolnyh rakoviny tlustého střeva.

V západní Evropě, například v souvislosti s aktivním chování programmskrininga asi 75% pacientů s rakovinou tlustého střeva mají nádory, které mohou být chirurgicky odstraněny. Nicméně, jak pokazyvayutrezultaty dozoru, i v tomto případě alespoň 50% nihpogibayut z dále vzdálených metastáz. To znamená, že v okamžiku detekce primárního nádoru (i v rané fázi) u mnoha pacientů s metastazujícím karcinomem buněk davnonachalsya procesu, a tam jsou již vzdálené mikrometastázy. Nedávná dalekone může vždy být detekována nejmodernějších diagnostických metod.

Teoreticky existuje možnost metastáz do nachalomangiogeneza v nádoru, to je, když se dostane diametre1 mm. Načasování klinické projevy metastatického onemocnění (tzv iliprodolzhitelnost bez relapsu období, primární ošetření estvremeni klinickou manifestací metastáz), závisí na řadě biologických vlastnostech nádoru, včetně prahovou chisleot metastázy a rychlost růstu. To znamená, že chtov případ pozdní start a bude trvat déle než v případě předčasného šíření rychlého růstu zpomalení růstu metastatického metastazovbezretsidivny období.

Vysoká pravděpodobnost přítomnosti vzdálených metastáz v mnoha karcinomu tlustého střeva bolnyhpervichnym umožňuje dospět k závěru, že nemoc je systémová vesmachasto časovým hirurgicheskogolecheniya. Z toho vyplývá důležitý praktický závěr: adekvatnogolecheniya pro tuto kategorii pacientů nestačí výkon tolkooperativnogo zásah. Vyžadují dodatečné ošetření systémová (léčivo) adjuvantní.

Adjuvantní terapie - terapie, která se provádí po radikalnoyoperatsii a je zaměřena na destrukci vzdálených mikrometastazovs zvýšit bez progrese a celkové přežití pacientů.

Pozorování pacientů s rakovinou tlustého střeva ukazuje čas chirurgie Chthon šíření proiskhoditdaleko ne vždy. V této souvislosti přirozeně vyvstává otázka, jeden z pacientů v době počáteční léčby jsou již otdalennyemikrometastazy?

Bohužel, absolutní známky dávné mikrometastazovneizvestny. Pro pravděpodobnostní funkce patří:

metastázy v regionálních lymfatických uzlin (N +) -
Nežádoucí Morfologické charakteristiky primárního nádoru (low grade, invazi krevních cév it.d.) -
Obsah vyšší než normální hodnoty rakovoembrionalnogoantigena (CEA nebo CEA) v séru po 4 týdnech po operaci.
Za posledních 40 let nejúčinnější tsitostaticheskimpreparatom je 5-fluorouracil při rakovině tlustého střeva. V osnoveego protinádorového účinku je inhibice deleniyakletki postup blokováním syntézy DNA v důsledku inhibice thymidylát syntetázy aktivnostifermenta a strukturálně nesovershennoyRNK formace v důsledku zavedení fluorouracilu v jeho struktuře.

Nicméně, výsledky z 5-fluorouracilu v mono nelzyaschitat uspokojivé.

První zlom ve vývoji adjuvantní terapie je identifikovat rakaobodochnoy střevo biochemických modulátorů aktivnosti5-fluorouracil (leukovorin nebo kyselina listová), které zvyšují aktivitu obladayutsposobnostyu cytostatika. Mechanismus usileniyatsitotoksicheskogo účinek 5-fluoruracilu je folinievoykisloty schopnost pracovat v různých fázích metabolismu pyrimidinů, a především, schopnost potencovat aktivitu enzymu antimetabolitaugnetat thymidylát syntetázy.

Druhým klíčovým bodem adjuvantní léčbu rakoviny obodochnoykishki je zavedení prvků bioterapii - monoklonalnyhantitel a autologní vakcíny.

Stejně jako u nádorů na jiných místech, studie effektivnostiadyuvantnogo léčení rakoviny tlustého střeva provedeny u pacientů s vysokým rizikem recidivy onemocnění (III nebo stadium Duke`sC).

Pojďme bydlí na nejdůležitější studií. V první studii ocheredeto C.Moertel et al., (1990), což má za následek v US kombinace pozvolilirekomendovat "5-Fluorouracil + levamisol (dekaris)"jako standard pro adjuvantní léčbu pacientů s tlustého střeva rakomobodochnoy regionálních metastáz. V tomto issledovaniebyli zahrnuty 929 pacientů, kteří byli randomizováni razdelenyna tří skupin: Skupina I byla podávána po operaci levamisolu ve skupině II - "5-Fluorouracil + levamisol" a skupina III (kontrolní) pacientů byl pozorován bez adjuvantní léčby. Prianalize přežití a recidivy frekvence kombinace"5-Fluorouracil + levamisol" To bylo výrazně effektivneemonoterapii levamisol, nebo sledování (tabulka 1).

Tabulka 1.
Randomizované kontrolované rakoviny zkušební adyuvantnogolecheniya tlustého střeva pacientů (Moertel C. a kol., 1990).

	ovládání	levamisole	5FU + levamisol
Počet pacientů	315	310	304
úpadky	49%	48%	34% *
přežití	58%	57%	71% **

* - p = 0,0001- ** - p = 0,0064
systém "5-Fluorouracil + levamisol" je standardem ve Spojených státech pro pacienty s rakovinou tlustého střeva s regionálními metastazamii zahrnuje:

5-fluorouracil 450 mg / m2 / den. intravenózně po dobu 5 dní v intervalu posle28 fluorescenční lék podáván v dávce 450 mg / m2 jednou týdně po dobu 11 měsíců-
levamisol (dekaris) obdržela 150 mg / den. 3 dneykazhdye 2 týdny po dobu 12 měsíců.
Přesný mechanismus účinku levamisolu v tomto režimu není znám, předpokládá se, takzvaný "imunomodulační"Účinek léku.

V západní Evropě a USA, spolu s předchozím standardním rozložením s adjuvantní léčbě pacientů s rakovinou tlustého střeva ispolzuetsyakombinatsiya 5-fluorouracil a kyselina folinová (leukovorin). Vtablitse 3 ukazuje výsledky randomizované issledovaniys za použití 5-fluorouracil v kombinaci s kyselinou levamisol ilifolinievoy. Problém s použitím upřednostňovaného nízké dávky vysokihi kyselinu folinovou zůstává otevřená (MichaelM., Zalcberg J., 2000).

Prakticky pohodlné a je považována za méně toxický režim "5-fluorouracil + nizkiedozy kyselinou folinovou":

kyselina folinová (leukovorin) 20 mg / m2 intravenózně 1 až 5den-
5-fluorouracil 425 mg / m2 intravenózně den 1 až 5 se zavede struynosrazu po kyselinou folinovou. Koná zpravidla adyuvantnoyterapii 5 cyklů v intervalu 4 týdnů.
Vážnou nevýhodou kombinace 5-fluorouracilem a folinovou kislotyyavlyaetsya poměrně vysoká toxicita, především gematologicheskayai gastrointestinální (tabulka 2). Jak ukazuje tabulka, 1 / 3bolnyh vyvíjí hluboko leukopenie mít? - vyjádřil diareyai 1/5 - závažnou stomatitidu.

Tabulka 2.
Výskyt nežádoucích toxických účinků III a IV v. na himioterapii5-fluorouracil a kyselinu folinovou (leukovorin).

Nežádoucí účinky III-IV art.	% Pacientů
leukopenie (<2000)	29
trombocytopenie (<50.000)	3
zvracení	8
průjem **	18
stomatitida **	24

Až do nedávné doby se předpokládalo, že kombinace 5-fluoruracilu slevamizolom a 5-fluorouracilu kyseliny folinové je blizkuyueffektivnost (Wolmarc N. a kol., 1996) (tabulka 3). Nicméně nedavnobylo ukázáno, že 12 měsíců léčby kombinací"5-Fluorouracil + levamisol" méně efektivní než 6 mesyatsevterapii 5-fluorouracil a kyselinu folinovou s vysokými dávkami (FigueredA. et al., 1997). Také kombinace příznivců "5-fluorouracil + folinievayakislota" Domníváme se, že 6 měsíců léčby přijatelnější dlyabolnyh a snadnější pro systém zdravotní péče, než léčba techenie1 rok. Ve stejné době, ale uznávají, že u starších pacientů a těch, kteří trpí závažnými průvodními chorobami, predpochteniesleduet dát kombinace 5-fluorouracilu s levamisolu. Proto v současné době v doporučení pro léčbu rakoviny adjuvantní obodochnoykishki uvádějí jak léčebné režimy.

Tabulka 3.
Účinnost adjuvantní chemoterapie režimů použití"5-Fluorouracil + levamisol" a "5-fluorouracil + folinievayakislota",

5FU + levamisol - efektivní režim pro pacienty s regionálními metastázami (N +)	&darr- o 40% riziko recidivy onemocnění &darr- o 33% riziko úmrtí na rakovinu &uarr- 12-15% absolutní přežití
5-FU + folinová kyselina - efektivní režim pro pacienty s regionálním metastázami (N +) a, případně, bez regionálních metastáz (N0)	&darr- o 35% riziko recidivy onemocnění &darr- o 22% riziko úmrtí na rakovinu &uarr- 11% absolutní přežití

Podle všeho, odborníci, adjuvantní chemoterapie dolzhnabyt začala po dobu prvních 5 týdnů po operaci. Nicméně etomozhet provést i později, např. V případě posleoperatsionnyhoslozhneny.

Vzhledem k tomu, že nejčastějším místem metastáz jsou játra rakaobodochnoy střeva, po mnoho let predprinimayutsyapopytki snížení výskytu metastáz lokalizace pomocí použití pomoschyuadyuvantnogo regionálního portálu prokrvení a oblucheniyapecheni. První studie v tomto směru se zdálo povzbudivé, ale další velká skupina Study NSABP, klinikiMayo neodhalilo možnost snížení frekvence metastáz v pechens používajících regionální portál prokrvení nebo ozařování pechenis souběžné chemoterapie s 5-fluorouracilem. V souvislosti s touto metodou obaeti není v současné době považováno za standardní a mogutrassmatrivatsya jen jako experimentální. Nicméně, výzkum v této oblasti se zdají být velmi slibné.

Současné doporučení k adjuvantní léčbě pacientů s tlustého střeva operabelnymrakom takto:

stadium	léčba
Duke`s A a B1 *	Provoz pozorování +
Duke`s B2-3 *	Provoz + pozorování nebo chemoterapie (individuálně)
Duke`s C	Chirurgie + chemoterapie adjuvantní 5-fluorouracil + folinovou kyselina (leukovorin), nebo levamisol (dekaris)

* - Modifikace Duke`s klasifikace rakoviny tlustého střeva
B1 - klíčení epitelové vrstvy do svalu, ale svalová vrstva udeřil
B2 - klíčení epiteliálních a svalových vrstev
B3 - rašení epitelu, svalových vrstev a serózu
Kontraindikován u adjuvantní chemoterapie u pacientů s nádorovým onemocněním obodochnoykishki jsou:

závažné souběžných poruch (kardiovaskulární, renální, játra, diabetes) -
nekontrolované zánětlivé Změny-
Crohnova choroba, ulcerózní kolit-
těhotenství.
V posledních letech se do výzbroje cytostatik effektivnyhpri rakovina tlustého střeva doplňovány další cytostatika. Medián: specifický inhibitor syntetázy thymidylát - raltitreksida (Tomudex), inhibitor topoizomerázy I irinotekanem (kampto) platinovyyanalog třetí generace - oxaliplatiny (Eloxatin), selektivnyyopuholeaktiviruemy fluorpyrimidinu kapecitabin (Xeloda) a kombinirovannyypreparat ftorafura a uracil - UFT. Tyto léky nastoyascheevremya intenzivně studována jako mono, av kombinatsiis 5-fluorouracilu, včetně jako pomocná látka lecheniya.Predvaritelnye výsledky ukazují, že pravděpodobně v blízké budoucnosti, standardní adjuvantní léčba tlustého střeva bolnyhrakom být změněno.

Jak již bylo zdůrazněno, že je třeba pro adjuvantní terapiibolnym s regionálními metastáz (Duke`s C) není pochyb, ale žádná taková jistota u skupiny pacientů bez regionarnyhmetastazov (Duke`s B). Příčinou nesoulad effektivnostiadyuvantnoy heterogenity chemoterapie dat u pacientů této skupiny kotorayavklyuchaet jak s vysokým grade nádory a relativně neškodný. Přes provedenieryada rozsáhlých studií problemapoka nevyřešila (IMPACT B2, NSABP C01-04).

Jedním z možných řešení problému výběru pacientů s stadiu Duke`sB pro adjuvantní chemoterapie je najít různé značky, které určují prognózu onemocnění a účinnosti léčby. By nimotnositsya definice:

mikrosatelitní nestabilita nádoru
hladina exprese thymidylát sintetazy-
hladina exprese dihydropyrimidin (DPD) -
úroveň exprese thymidin fosforylázy.
Použití adjuvans bioterapii pro rakovinu obodochnoykishki účel se jeví jako velmi slibné. V současné době dlyaetogo použít autologní vakcíny a monoklonální protilátky.

Nejvíce přesvědčivý důkaz o účinnosti vaktsinoterapiibyli získané v randomizované kontrolované issledovaniiJ. Vermorken et al., (1997). V této studii pacientů poluchalaautologichnuyu vakcína připravená z ozářené buňky opuholibolnogo (4 intradermální vakcinaci), na straně druhé - nablyudalasi neobdržel adjuvantní léčbu. Adjuvantní autologichnoyvaktsiny povoleno výrazně snížit četnost recidiv a počet pacientů, kteří zemřeli z tohoto nádoru. A effektivnostetogo metoda byla srovnatelná s adjuvantní chemoterapií.

Tyto výsledky byly potvrzeny v meta-analýzy 3 randomizirovannyhissledovany zahrnující 723 pacientů (Hoover H. a kol., ASCO, 1999) .Pokud této léčených pacientů vaccinotherapy, konstatirovanouvelichenie PFS je 1,59 násobek a 1,45 násobek celkové přežití ,

Vážnou nevýhodou tohoto způsobu je, že je třeba prigotovleniyavaktsiny individuálně pro každého pacienta v souladu s opredelennymistandartami. To je důvod pro jeho vysoké ceně, takže kakpo nezbytně vyžaduje individuální výrobu lekarstvennogopreparata všemi vysokými požadavky na standardizaci a sanitární gigienicheskimusloviyam. Z tohoto důvodu v současné době je tato metoda ostaetsyasugubo experimentální.

Další výzkum v oblasti vakcíny u zlokachestvennyhopuholyah (zejména s upraveným univerzální vakcíny) se zdají být velmi slibné.

Další nové a také velmi zajímavé rakovina směr bioterapiipri tlustého střeva je použití monoklonálních antitel.Edrekolomab (panoreks) je myší monoklonální antitelomk povrchového antigenu 17-1A adenokarcinom. Effektivnostedrekolomaba je v současné době zkoumán ve velkém měřítku randomizirovannyhissledovaniyah.

Komerčně dostupné monoklonální protilátky pro léčbu tlustého střeva bolnyhrakom dosud.

Zdánlivý výhodou monoklonálních protilátek před himioterapieyyavlyaetsya terapeutických účinků na nedelyaschiesyakletki v G0 fázi, která je obvykle citlivý na stejného důvodu tsitostatikam.Po mimořádně zajímavá je kombinirovaniestandartnoy chemoterapie s monoklonálními protilátkami.

Tak, shrnující výše uvedené údaje, lze dojít k závěru, že dnes adjuvantní terapie by měla být prováděna po pacientů s rakovinou tlustého střeva operatsiivsem s regionálními metastázami (N +), neboť umožňuje významně zvýšit rychlost obecného PFS. Otázka, zda provedeniyaadyuvantnogo léčit pacienty bez regionálních metastáz (N0) reshaetsyaindividualno v přítomnosti jiným nepříznivým prognosticheskihpriznakov:

mladý věk patsienta-
nežádoucí prognostické funkce histologické (prorastaniestenki střeva, nízký stupeň diferenciace) -
Chirurg nejistoty radikální vmeshatelstva-
zvýšení karcinoembryonálního antigenu úrovni nad normální cherez4 týdnů po operaci.