Paraneoplastická hyperkalcémie

To se vyskytuje v 20-30% pacientů s různými maligními nádory. V drtivé většině případů (98%) případů hyperkalcémie příznaky již v procesu kroku, kdy nádor není pochyb, a prognóza je velmi špatná v těchto případech. Střední délka života u mnoha pacientů s paraneoplastickou hypercalcemia nepřekročí 6 měsíců.

patogeneze
Hlavním důvodem paraneoplastickou hyperkalcémii se zvyšuje kostní resorpci.

Nádorové buňky mohou aktivovat osteoklasty dvěma způsoby:

1. přidělování humorálních faktorů v krvi (humorální systémový účinek);
2. lokálně produkovat takové faktory (autokrinní nebo parakrinní účinek), což je zvláště důležité v případě kostních metastáz.

Na rozdíl od dřívějších představ o hlavní roli posledně uvedeného mechanismu, v 80% případů (i s kostními metastázami rakoviny prsu), hyperkalcémie, je v důsledku systemického účinku humorálních faktorů. Důležitou roli v patogenezi mohou hrát paraneoplastický hyperkalcémii a snižuje vylučování vápníku v ledvinách působením vyzařovaného nádoru PTH-podobný peptid (PTGPP) nebo snížením průtoku krve v ledvinách glomerulech při diabetes insipidus, volaný nejvíce hyperkalcemie.

humorální mediátory
V roce 1940 F. Albright, který popsal Paraná plastová hyperkalcemii bez kostních metastáz, navrhl, že tento syndrom má humorální příčinu. Nicméně, faktor zodpovědný za jeho vývoj, byl identifikován pouze v roce 1980. Na rozdíl od většiny ostatních paraneoplastické syndromy spojené s produkty známými ektopických hormonů způsobují paraneoplastický hyperkalcémie, ve většině případů (spinocelulární karcinom plic, rakoviny prsu a rakoviny ledvin) nadprodukce nádoru byla dosud neznámá PTGPP.
N-terminální fragment PTGPP vysoce homologní s PTH a váže na svůj receptor v kosti a ledviny (nyní receptory PTH / PTGPP typ 1) se stejnou afinitou jako samostatné PTH, a tudíž také způsobuje snížení hladin fosfátů v séru a zvýšení nefrogenní cAMP. Nicméně, na rozdíl od úrovně příštítných tělísek 1,25 (OH)₂D na paraneoplastickou hyperkalcémie nezvyšuje, a ztráta kostní hmoty je vyjádřen podstatně více. To lze vysvětlit tím, brzdného účinku z nejvíce chronické hyperkalcémie produktu 1,25 (OH)₂D, a další zvýšení kostní resorpce působením secernovaných nádorových interleukiny (IL-1 nebo IL-6).
I když geny a PTH PTGPP pocházející ze společného původního genu funkcí těchto sloučenin daleko od sebe. PTH se vyrábí pouze v příštítných tělísek a má vliv na metabolismus vápníku a fosforu, přičemž PTGPP produkovány buňkami různých typů a působí lokálně pro mnoho procesů, nejsou spojeny s metabolismem vápníku.

Mezi jeho vlastnosti patří:

1. regulace enchondral osifikace během individuálního rozvoje;
2. stimulaci růstu a diferenciaci-ki prsu, kůže, pankreatických ostrůvků;
3. relaxace hladkého svalstva;
4. tsitokinopodobnye účinky zánětu;
5. chrání nervové buňky z toxických účinků a ischemie;
6. transepiteliální transport vápníku v placentě.

Kromě PTGPP v patogenezi paraneoplastickou hyperkalcemie může hrát roli, a další hormony. Ektopická PTH sekrece, jako příčina tohoto syndromu je stále nachází pouze v 8 případech (některé neuroendokrinních nádorů a karcinomu z malých buněk). V různých lymfoproliferativní onemocnění, může být hyperkalcemie spojené se zvýšenou aktivitou hydroxylázy 1 v hematopoetických buňkách a zvýšenou produkci 1,25 (OH)₂D. V některých případech, role zřejmě hraje produkce prostaglandinů nádoru.

Solidní nádory, doprovázené paraneoplastickou hyperkalcémie
Paraneoplastický hyperkalcémii často (80% případů), zjištění, pevné nádory, jako je plicní karcinom dlaždicových buněk a rakoviny prsu. Pro další společné nádory (rakovina tlustého střeva, žaludku, štítné žlázy, stejně jako malobuněčný karcinom plic), hyperkalcemie je neobvyklý. Málokdy pozorována u rakoviny prostaty, která je obvykle metastazuje do kostí.

dlaždicové rakoviny
Když skvamózní nádory paraneoplastické hyperkalcémie vyvíjí ve více než 30% případů, a často (i za přítomnosti kostních metastáz), v důsledku účinku produkovaného humorální nádoru PTGPP. Hyperkalcémie je pozorována u 25% pacientů s spinocelulárního karcinomu plic. Skvamózní nádory jiné stránky (hlavy, krku, jícnu, děložního čípku, vulvy a kůže) je také často doprovázen hyperkalcemii.

} {Modul direkt4

karcinom clear-buněk
Dalším typem rakoviny je často doprovázena hyperkalcémií, rakovina ledvin. Hyperkalcémie se obvykle vyskytuje v pozdějších stádiích onemocnění a je spojena s humorální nebo PTGPP účinek (50% případů), nebo osteolytické kostní metastázy účinek. Při renální tkáně karcinomu detekovány imunoreaktivní PTGPP ve 100% případů, ale pouze v hyperkalcemií pozorováno 3-20% z těchto pacientů.

rakoviny prsní
Hyperkalcémie byla zjištěna u 30% pacientů s pokročilým karcinomem prsu, ale obecně pouze v přítomnosti kostních metastáz. Nicméně hyperkalcemie v těchto případech je příčinou humorální. Zvýšené hladiny PTGPP a vysoké hladiny cAMP nefrogenní zjištěna u 65% těchto pacientů. PTGPP zřejmě hraje roli v patogenezi hyperkalcémie, a to i v přítomnosti kostních metastáz karcinomu prsu, protože je přítomna v těchto tkáních metastáz 97% z nich. Místní faktory izolované z kostní matrice pod vlivem metastáz (např., Transformující růstový faktor (3) může indukovat expresi PTGPP buňky metastáz, a to i v případě, že primární nádor neobsahuje tento peptid. Místní produkce PTGPP zvyšuje aktivitu osteoklastů na přilehlých částí kosti. Spolu s PTGPP v ohniscích kostních metastáz jsou možná, cytokiny produkovány kostí - IL-1, IL-6 a tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) Těžká hyperkalcémie vyvíjí v pozdějších stádiích rakoviny prsu želé. s, je předzvěstí smrti pacientů, v příštích týdnech či měsících.
Při léčení rakoviny prsu s antiestrogeny nebo estrogen může být pozorován přechodný hyperkalcemie, což odráží pozitivní účinek léčby. Přechodné epizody hyperkalcémie v těchto případech může být rovněž spojena se sekrecí PTGPP jako estrogen a tamoxifen in vitro zvýšení jeho exprese buňky rakoviny prsu.

Ostatní pevné tumory
Hyperkalcémie, i když méně často doprovází jiných pevných nádorů. Ve většině případů, je příčinou je opět humorální účinek PTGPP. To je znázorněno na rakovinu vaječníků, i když v jednom případě takové rakoviny hyperkalcemie byla spojena s nádorovými ektopickou výrobu PTH. Vylučují PTGPP také rakoviny močového měchýře, karcinom velkých buněk a adenokarcinom plic a žláz s vnitřní sekrecí, a karcinoidní nádory.

Paraneoplastické hyperkalcemie u hematologických malignit

mnohočetný myelom
Myelom je ve většině případů doprovází rozsáhlé destrukce kosti. Nicméně hyperkalcémie (s možností odpuštění) se vyskytuje pouze 30% těchto pacientů. Ačkoliv zvýšené hladiny plazmatické PTGPP nalézt v téměř 30% těchto případů je základní příčinou hyperkalcemie hematologických malignit je to považováno za místní produkci osteolytických faktorů. Myeloma buňky kostní dřeně exprimují peptid-1 (aktivující makrofágy), TNF, IL-1, IL-6 a PTGPP že aktivaci sousední osteoklasty a tím stimulují resorpci kosti. Vývoj hyperkalcemie v těchto podmínek přispívá asi porucha funkce ledvin v důsledku filtrování Bence-Jonesova proteinu (fragmenty lehkého řetězce IgG).

Lymfomy a leukémie
Hyperkalcémie nalézt v téměř 15% pacientů s lymfomem, zejména - v případě kostních lézí. S výjimkou leukémie nebo lymfom T, dospělých, způsobené virem, HTLV-1, pak se asi polovina hyperkalcemie spojené s lymfomem (jako s mnohočetným myelomem), v důsledku přímého účinku nádoru osteolytických faktorů. V jiných případech je výsledkem humorální hyperkalcémie účinku 1,25 (OH)₂D, vyzařované nádorových buněk. Základem pro tento jev je stejný mechanismus jako v granulomatózní onemocnění, tj 1a-hydroxylace 25 (OH) D, vzniká v kůži, nebo z potravy. Hyperproduction 1,25 (OH)₂D zvyšuje vstřebávání vápníku ve střevě a na zvýšenou resorpcí kosti. Příčiny hyperkalcemie s buněčnou leukémie nebo lymfom T, dospělých, způsobené virem, HTLV-1, mohou být různé. Mezi těmito pacienty hyperkalcémie pozorována u 2/3 případů obtížné léčit, a je spojen s výrobou nádorových buněk PTGPP. Syntéza tohoto peptidu vyvolané virovou transaktivátor (Tax). Humorální účinek PTGPP rovněž základem hyperkalcemie nehodgkinských lymfomů (zejména B-buněk), akutní lymfoblastickou leukémii a chronickou myeloidní leukémie blastickou krizí.

diagnostika
Více než 90% z jeho příčiny je primární hyperparatyreózy nebo paraneoplastický syndrom. Vzhledem k tomu, primární hyperparatyreózy se vyskytuje mnohem častěji, musí být podezření jako příčina hyperkalcemie u pacientů s rakovinou (což vyžaduje stanovení intaktního PTH imunoradiometrická testu dvojité protilátky). Když paraneoplastické hyperkalcemie a normální renální úroveň funkcí PTH být snížena. Další studie jsou závislé na typu nádoru. Ve většině případů, paraneoplastické hyperkalcemie spojené se solidními nádory, a T-buněk, způsobené virem HTLV-1, zvýšené hladiny PTGPP. Všichni pacienti s hyperkalcémie doprovodného lymfomů, by měl určit koncentrace 1,25 (OH)₂D.

léčba
Stejně jako ve všech případech paraneoplastickou hyperkalcémie hraje ústřední roli zvýšení resorpce kosti, primární prostředky léčby by mělo být bisfosfonáty. Nedávné studie naznačují, že bisfosfonáty prevenci kostních metastáz a vývoj, který jedná buď přímo (antiproliferativní účinek) nebo nepřímo (anti-angiogenní účinek). V současné době se tyto údaje jsou klinicky testovány. Začal jako druhou fázi klinického hodnocení účinnosti monoklonálních protilátek neutralizujících nebo blokujících osteoklastů receptoru aktivátoru PTGPP RANKL. Při léčbě paraneoplastickou hyperkalcémie u mnohočetného myelomu a lymfomu a glukokortikoidy jsou použity.