Patogeneze způsob NFKB / rel v reakci na bakterie střevního epitelu

nastoupení PRR aby příslušné Mamre To vede k aktivaci cytoplazmatických signálních systémů. Ty zahrnují zejména klasický způsob NFKB / Rel, cesta mitogenem aktivované protein kinázy (MAPK) a transkripční faktor indukující odezvu interferonu (IRF). Všechny tři systémy pouze posttranslační signalizační relé ovládaná kontrolované a regulované převod kovalentní modifikace (fosforylace a ubikvitinu) podél řady cytoplazmatický protein mediátorů. Aktivace NFKB cest, MAPK a IRF nakonec vede k přenosu jádra transkripčního faktoru rodiny Rel, bzip a IRF, resp.

Pokud k tomu dojde přistoupení specifické promotorové elementy a aktivaci genové transkripce těchto programů, které se podílejí na ochraně hostitelského organismu.

NFkB obecně se odkazuje na člen Rel rodiny DNA-vazebných transkripčních faktorů, které se váží na specifické sekvence motivy v genových promotorů, které regulují imunitní a zánětlivé reakce. Ve střevě NFkB obvykle existuje jako heterodimer dvou příbuzných proteinů - p65 a p50.

aktivace NFkB pečlivě regulována v normální proces se izoluje v cytoplazmě 1 kV. Komplex sled událostí vedoucích k bakterii aktivaci NFkB prostřednictvím TLR a NOD-proteinů, schematicky znázorněné na obr. Podle aktuálně existující hypotézy, odpovídající Mamre připojí k TLR / NOD, což vede k tvorbě dimerizaci a TIR-domény, které pak mohou být spojeny do skupiny přechodných (adaptér) proteinů.

Třída přechodné protein se skládá z MyD88, MAL / TIRAP a TRIF / TICAM. Existuje důkaz, že tyto přechodné proteiny mohou výhodně komunikovat s konkrétní TLR a pravděpodobně zahrnovat většinu relevantních signálních drah interakci mezi Mamre a TLR. Všechny adaptéry MyD88 rodina interakci s druhou molekulou kinázy přechodu spojené s IL-1 receptoru (IRAK), některé členy rodiny, které jsou v současné době již známé.

Mimochodem, specifická úloha tohoto proteinu v řízení bakteriálního stresu podpořena pozorováním, genetických poruch způsobených mutacemi IRAK4, projevuje opakující hnisavé infekce v dětství. Potom IRAK, serinkinaza aktivuje cytoplasmatickou meziprodukt signál související s TNF faktor 6 (TRAF6), případně fosforylací. Při aktivaci se stává ubikvitinarnym TRAF6, který zase aktivuje TAK1 kinázy komplex s TAB1 a TAV2. Komplexní TAK1 / TAB1 / TAV2 IKV funguje jako kinázy kinázy (IkKK), který aktivuje IKV kinázy komplexy (IKK).

1kk Působí pravděpodobně v signálním spoji, úložnou a transformujících se signály z více prozánětlivých drah signální transdukce. Kromě TLR-zprostředkované signály mnoha stimuly aktivaci IKK komplex, včetně prozánětlivých cytokinů tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) a IL-1, který přes specifické receptory a signalizačních mediátorů působí na IKK. Po vstupu Mamre odpovídající NOD-receptor interakce indukuje dimerizaci CARD druhý posel - serin / threonin kinázu Rick, který zase aktivuje 1kk a může přímo aktivovat apoptózu.

mobilizace Ca²⁺ To může také aktivovat tyto způsoby. V každém případě, tyto signály se sbíhají (sbíhají) na komplexní IKK. Hlavní složky katalytického komplexu a dobře-IKK IKK-b, dva fosforylovaného serinový zbytek IKV.

fosforylovaný IKV poliubikvitinirovannym rychle stane komplex působením ubiquitin ligázy (b-TrCP-SCF). Tento komplex se skládá z:
(1), b-TrSR který fyzicky interaguje s fosfo-IKV;
(2) ubiquitin ligázy enzym (E2);
(3) vazba podjednotky zvané Skp-1;
(4) regulační podjednotka Cul-1, což samo o sobě je regulována kovalentní modifikace Nedd8 ubikvitin-podobné molekuly.

V důsledku toho, poliubikvitinatsii IKV Spadá do proteasomu, což vede k proteolytickému štěpení IKV molekuly. Po rozpadu IKV NFkB pohybuje podél jaderné membrány s následným připojením DNA do vhodného promotoru a transkripční aktivity indukující syntézu nových mRNA.

to bylo prokázána, že interakce nepatogenních bakterií in vitro modelu epitelové inhibuje aktivaci NFkB na úrovni ubikvitinu IKV. Následně se ukázalo, že tato inhibice je způsobeno bakterií reakcí zprostředkované ztráty NeddS modifikující regulační podjednotka Cul-1 a ​​následná ztráta enzymatické aktivity komplexu 1 kV / ubiquitin ligázy.

Tyto objevy nechá navrhovaných mechanismů, kterými normální bakteriální kolonizace v zažívacím traktu může být ovlivněna zánětem, stanovení celkové přežití organismu způsobem.

zatímco NFkB, pravděpodobně klíčové aktivované mikrobiální signály, další dvě cesty mohou být aktivovány rychle TLR a mohou případně působit jako modifikátory pro specifické vzory exprese navržených pro optimální odpovědi působením konkrétních druhů mikroorganismů.