Onkologiya-

AG Konoplyannikov, AS Saenko

MRRC RAMS, Obninsk

zdroj RosOncoWeb.Ru

Po dlouhou dobu Radiobiologists záběru problemaminauchnogo odůvodnění ozařovací terapii maligních tumorů (ve směru okamžiku se nazývá klinicheskoyradiobiologiey) spojen problém rozdílů v radiochuvstvitelnostiopuholey v podstatě jen dva faktory: nádor okysličení schopnost nádorových buněk k zotavení z záření na těchto povrezhdeniy.Sootvetstvenno reprezentace byly konstruovány a pokusy sovershenstvovaniyaluchevoy terapii maligních neogenic th pro poslednih30-40 let, která začala experimentální radiobiologie a dovolnobystro prošel v mnoha klinických protokolech luchevyhterapevtov.

Předpokládá se, že prakticky každý nádor je gipoksicheskiezony jejíž buňky jsou rezistentní k působení redkoioniziruyuscheyradiatsii než nádorových buněk v podmínkách dostatochnoyoksigenatsii. Někteří vědci poukazují na to, že kromě skhronicheskoy hypoxii nádorových buněk může vremennoprebyvat hypoxie v důsledku poruchy místní prokrvení. Mnogieiz pokus využít výsledky záření lecheniyaonkologicheskih pacientů byly založeny na myšlence překonání "gipoksicheskoyradiorezistentnosti" nádorové buňky a zahrnují takové popytkikak dosáhnout nádoru reoxygenace na delší fraktsionirovannomobluchenii jeho relativně malou dozami- jediný protragirovannoeobluchenie při nízké dávky, když "kyslíkový efekt"vyjádřeno slabee- použití pro stejný účel plotnoioniziruyuschihizlucheniy- použití metody hyperbarické oxygenace (HBO), nebo za použití elektronové sloučeniny (EAS) pro izbiratelnogopovysheniya radiosenzitivitou hypoxické frakce byla opuholevyhkletok a exotické účinky, zejména napravlennyena cévní stěny a průtok krve v nádoru (použití nikotinamidu, karbogenu, atd.).

Tyto pokusy, dávat první slibné vyhlídky konechnomschete obecně vede k mírnému výsledků effektivnostiluchevogo zlepšit léčbu pacientů s rakovinou nebo není povoleno dokazatelstvdostizheniya zisk ve srovnání s výsledky konventsionalnoyluchevoy terapii. Selhání Většina pokusů preodoletsostoyanie "hypoxie radioresistance" otmetilodin z předních odborníků v oblasti experimentální a klinicheskoyluchevoy terapie Jens Overgord, mluví na plenárním dokladamina posledních dvou mezinárodních kongresů radiační onkologie (ICRO-1997, Peking ICRO-2001 Melbourne). Zřejmě rezistentnostopuholevyh buňky spojené s jejich trvalého nebo přechodného hypoxie, i když existence je důležitou složkou buněčných populyatsiibolshinstva nádorů, ale nedefinuje úplnou odpověď opuholina záření účinkem a hypoxické buňky nemusí být hlavním"cílená" ve snaze zlepšit účinnost luchevoyterapii. Toto zjištění je, paradoxně koexistuje s uzavřením ovysokoy radiomodifying místní zvýšení nádorovou aktivitu, u nichž se předpokládá, že účinek topení opredelyaetsyaispolzovaniem jev selektivní přehřátí nádoru zonso snížení průtoku krve, což způsobuje nádorové buňky více radiorezistentnyegipoksicheskie nebo usmrcení působením tepla nebo se stanou více radiosenzitivní v důsledku dočasné podavleniyaprotsessov opravy buňky z radiačního poškození. Takkak radiomodifying účinek lokálního nádoru hypertermie obychnoprevyshaet účinek čistě hypoxické radiosenzitizéry (naprimerGBO, EAS a kol.), Oba přímým odpovědi nádoru, takže MORT pozdních výsledků radioterapie, lze předpokládat, že je účinek elektromagnetické hypertermie vedoucí roli igraetgibel nádorových buněk a nezvýší jejich radioresistance, tím spíše, že topný účinek jiné závislosti polozheniyakletok v mitotického cyklu je silná závislost účinku extra-a intracelulárních th pH a zejména teplota, kdy se růst teploty dostigaemoyv nádory v exponenciální závislost vyrazhennostprotsessov zvyšuje buněčnou smrt.

Další aktivní přístup používán vysvětlit rozdíly v radiochuvstvitelnostiopuholevyh buňkách v různých typech nádorů a sootvetstvennyepopytki aplikovat na zlepšení metod záření terapiiosnovan o pojmu různé závažnosti procesů vosstanovleniyav lišící radiosenzitivity nádory. Tento podhodosnovan Na základě dat získaných v pokusech s použitím primární i kontinuálních buněčných kultur z různých druhů zvířat a lidí opuholeylaboratornyh (dannyhdana detailní přehled známého knihy Potena a Hendry "Cytotoxické povrezhdenietkaney. Účinky na různých buněčných řad"1983, stejně jako celá řada dalších hodnocení). Je ukázáno, že do trvalých kultur buněk odvozených z různých typů nádorů, a to navzdory variabilita index sravnitelnovysokuyu průměrné buňky letalnoydozy D0 (může se lišit působením standardního redkoioniziruyuschihizlucheny za podmínek dostatečné okysličení 0,5 Grdo 1,5 Gy), ve většině případů přetrvává rozdíl v radiosenzitivity namontován záření terapeut na základě dlouhých pacientů opytalecheniya s různými typy maligních novoobrazovaniy.Tak, podle srovnání křivky "dávkou a účinkem" kletok118 kultury na různých lidských nádorů, průměrné hodnoty D0 sostavilidlya nejvíce radioresistant buněčné mikroporézní kartsinomyi glioblastom 1,51 Gy a 1,44 Gy, v uvedeném pořadí, a pro pacienty s ataxií transformirovannyhfibroblastov telangiectases - 0,55 Gy. V poslednemsluchae máme klasický příklad buněk s poškozenou poškození sistemoyvosstanovleniya záření a tím k vysokoyradiochuvstvitelnostyu.

Je třeba poznamenat, že v posledních letech je značná personál Greevskoylaboratorii sklizený materiál, který nekotorayachast nádorových buněk v populaci vysoce radiosenzitivní, že je detekována podstatné strmosti křivek "dávkou a účinkem"v rozmezí od nízkých dávek jedné expozici. Povaha tohoto fenomenane jasné, a možná to odráží určitou etapv krátký životní cyklus buněk. Taková vysoká radiochuvstvitelnyeelementy popsány a mezi normálních kmenových buněk ve změnách typu sistemahkletochnogo. Takto malý zlomek kletokkishechnogo epitelu stopky, umístěnou ve spodní části střevních krypt, D0 je asi 0,1 Gy a postradiating smrt, jako kletokrealizuetsya apoptotický mechanismus. Dosud neobdržela žádné libokonkretnye experimentální důkaz propojit malý zlomek takuyuvysokuyu radiosenzitivity buněk izmeneniyamiih schopnost opravovat radiační poškození, poluchennyepri působení relativně malé dávky jedné expozici nebo c změně formy na smrti proliferativní mezifáze. Sootvetstvennopoka zůstává nejasný o roli v tomto smyslu v rezultatahdostatochno dlouhou průběhu ozařováním, který se obvykle používá v radioterapie onkologicheskihbolnyh, i když lákavé je perspektiva permanentnoindutsirovat vzhled tohoto typu buněk v nádoru protsesseluchevoy terapii.

Analýza "dávkou a účinkem" UQ rovněž ukazuje přítomnost rozdíly v jiných důležitých kvantitativní kriteriyukletochnoy radiosenzitivity - hodnota tzv "rameno"na přežití buněk křivky ozářeného nádoru kletokDq integrálně hodnocení schopnosti nádorových buněk k poškození vosstanovleniyuradiatsionnyh. Buňky radioresistant typy nádorů, zejména odvozené z melanomů a nádory kostí, jsou obvykle"rameno"Dosažení několik Gy a nemají připustit (a inogdai superior) Na základě tohoto ukazatele nejschopnější poškození vosstanovleniyuradiatsionnyh normální tkáňové buňky - stvolovyekletki střevní epitel, je hodnota, pro kterou Dq sostavlyaetpri akce redkoioniziruyuschego standardní záření kolem 4gr. Buňky nejvíce radiosenzitivní nádory (např., Kletkikultur odvozený od lymfomy) jsou často prakticky "rameno"v zatáčkách "dávkou a účinkem", Což naznačuje, že snizhennoysposobnosti k poradiační opravu. Pro takové zaklyucheniyamprivodyat a méně četné dat primární buněčné kultury, které byly získány s transplantací nádorových buněk, nebo ze vzdáleného izbioptatov v kroku nádorů u lidí. Vetih případech také možné pozorovat rozdíly v radiochuvstvitelnostiopuholevyh klonogenních buněk tvořících kolonie v pervichnoykulture. V poslední době, práci v laboratoři jednoho izsoavtorov tato zpráva, bylo prokázáno, že pervichnyhkultur buňky odvozené z vaječníku nádorových metastáz, více radioresistant než buňky odvozené z primárních nádorů. To může svidetelstvovato, že nádorové buňky radioresistance a jeden togozhe pacient není konstantní, ale v procesu růstu nádoru, metastáze, stejně jako pod vlivem terapie mozhetizmenyatsya, směrem nahoru odporu opuholik záření. Podobný účinek má dlouhou izvestenhimioterapevtam, které ji spojit s výběrem a razmnozheniemkletok, které mají několik obranných mechanismů proti toksicheskogodeystviya chemoterapeutických látek (včetně schopnosti odstraňovat transport xenobiotik pomoschyuaktivnogo nádorových buněk) .Priroda radiobiologického analog tohoto účinku vyžaduje dalneyshegoizucheniya a především , analýza na povaze a roli geneticheskihizmeneny v nádorových buňkách, které vedou ke změně radiosenzitivity.

Během posledních 10-15 let výrazně změnila názor naprirodu záření a mechanismy buněčné smrti, což je v první řadě, se studiem genetických mechanismů buněčné smrti apoptoticheskoyformy. To bylo otevřeno existenci svoeobraznoysignalnoy systému, buňky, který identifikuje přítomnost genetické strukturahpovrezhdeny může zastavit postup buněčného cyklu procesů využití dlyarealizatsii vzniklých škod idaet příkaz ke spuštění procesu, což vede k buněčné apoptoticheskoygibeli v případě selhání při provádění obnovy protsessovili vyčerpání buněk energetických zdrojů. Pracovní etoysignalnoy systém závisí na koordinované činnosti gruppygenov, střední, mezi nimiž je gen p53. Ukázalo se, že i když většina typů nádorových buněk umírají po vozdeystviyaioniziruyuschey záření mechanismus proliferační smrt mozhnonayti zajímavých korelací mezi jednotlivými radiochuvstvitelnostyuopuholevyh odvozených buněk do trvalé kultury bolnyhs jakýkoli jeden formu rakoviny, a čísel, harakterizuyuschimivyrazhennost procesů souvisejících s apoptózou ( obvykle dolyakletok který umírá bez rozdělení nebo po prvním dělení, když byly buňky ozářené v G2 fázi buněčného cyklu, a takzhep rodolzhitelnost celkové zpoždění nebo zpoždění mitóza v ozáření G2-fazeposle). Přítomnost těchto korelací naznačují, že individuální radiosenzitivitou nádorových buněk a, případně, se radiosenzitivitou některých forem nádorů zavisyatot systému signál stavu buňky, který se rozhodne vydá reakci na vznikající škody, pokud takové faktorykak aktivita opravy enzymů, které určují poškození vosstanovlenieradiatsionnyh, závažnost hypoxie, přítomnost endogennyhradioprotektorov a další složky zahrnuty jako samostatná elementyslozhnoy a pracující pod genetiky eskim řídící systém. Kompleksnoeizuchenie činnost tohoto systému může vést k nové metody řízení razrabotkeprintsipialno radiochuvstvitelnostyui odporu zhoubných nádorů a normální tkaneyi ke zlepšení způsobů záření a kombinované pacientů terapiionkologicheskih. Zpráva bude projednána stručně nekotoryeiz nových přístupů založených na pokusy zasáhnout do kletochnoysignalnoy systému, které jsou spojeny s diagnózou podmínek genar53, jakož i se změnou radiosenzitivity podle vozdeystviyana aktivity produktů díla genu, jakož i další vozmozhnymivmeshatelstvami v intracelulárních procesů.