Perspektivy farmakoterapii revmatické choroby

Video: Racionální farmakoterapie v pediatrii části 1

I přes významný pokrok dosažený při léčbě revmatických onemocnění, léčbu drogové závislosti z těchto nemocí je i nadále jedním z nejtěžších úseků klinické medicíny. To byl silný stimul k vývoji nových léků s protizánětlivým a imunomodulační aktivity a další optimální léčbu těchto onemocnění (W. P. Arend, J. M. Dayer, 1995- J. R. Kalden, a B. Manger, 1995- C. Richardson a P. Emery, 1995).

Nejvýznamnější skupinou antirevmatiky jsou nepochybně NSAID univerzální mechanismus účinku, který je syntéza zablokování COX - bifunkčního klíčový enzym se podílí na regulaci syntézy PG (kapitola 2). Tento enzym se skládá ze tří nezávislých podjednotek doménu, která se podobá epidermální růstový faktor, vázaný na membránu a části tělesa enzymatickou doménu.

Zvláště zajímavý je objev několika isoforem COX, které hrají různé role v regulaci syntézy PG. COX-1 je strukturální enzym zapojený do syntézy PG regulující fyziologické procesy, zatímco exprese COX-2, zesilovací ovlivněn pro-zánětlivými stimuly, určuje syntézy PG, zahájení vývoje zánětlivých reakcí.

Nedávné studie ukázaly, že v současné době k dispozici do značné míry NSAID inhibují COX-1 aktivitu než COX-2, který pomáhá vysvětlit podstatu hlavních vedlejších účinků těchto léčiv (vředová gastrointestinální poškození, selhání ledvin, a další.). To vše dohromady vytvořily teoretický základ pro vývoj nové třídy farmakologicky účinných látek, které mají schopnost selektivně inhibovat cyklooxygenázu-2, které prokázaly jejich účinnost v různých modelech zánětu a nízké ulcerogenní aktivitou.

Je zajímavé, že na rozdíl od řady NSAID, které jsou deriváty karboxylové kyseliny, nejvíce selektivní COX-2 obsahovat v molekule sulfonamid. Jeden z těchto léků meloxikamu (Boehringer Ingelheim, Rakousko) již dokončuje klinických studií fáze III a ukázal se jako vysoce efektivní a nízkého toxického protizánětlivých léků.

Konečně výsledky farmakologické aktivitě acetaminophen, který má výrazný analgetický a antipyretický, ale minimální protizánětlivou aktivitu, což naznačuje existenci jiné izoformy cyklooxygenázy, COX-3, který reguluje syntézu PG v mozku. Vývoj selektivních inhibitorů COX-3 vytvoří podmínky pro tvorbu nových účinných antipyretické a analgetické léky.

Velký úspěch při studiu molekulárních mechanismů působení NSAID je přepis trojrozměrné prostorové struktury COX-1. (D. Picot et al., 1994). Bylo zjištěno, že část molekuly, s cyklooxygenázové aktivity je dlouhý úzký hydrofobní kanál, v horní části molekuly, která obsahuje tyrosin v poloze 385 a serin v poloze 530. Bylo také zjištěno, že některé NSAID (např. Flurbiprofen) inhibuje COX-1 tím, že přemístí arachidonátu z horní části kanálu.

Tak flurbiprofen vzhledem ke karboxylové skupině, se nechá reagovat s argininem v poloze 120, čímž jsou druhý fenylový kruh v Van der Waalsovy kontakty tyrosin v poloze 358. nevratnou inhibici COX-1 je určena aspirin acetylací serinu v pozici 530. Předpokládá se, že že v tomto úzkém kanálu, existují i další vazebná místa, která mohou interagovat s různými NSAID.

Je zřejmé, že dekódování molekulární mechanismy interakce mezi NSAID a enzymy arachidonové kaskády je zásadní pro vývoj nových chemických látek antiprostaglandinovoy aktivity. Další důležitou mechanismus stanovení protizánětlivé účinky NSAID je spojena s účinky na NFkB transkripční faktor, který reguluje expresi genu prozánětlivých cytokinů.

Určité výhody oproti jiným NSAID se nabumeton (SmithKline Beecham, UK), který je méně pravděpodobné, že způsobí vývoj nežádoucích účinků. Nabumeton není kyselý, je adsorbován v tenkém střevě a v nativní formě nemá vliv na aktivitu COX. Při vstupu do krevního oběhu léčivo je metabolizován v játrech za vzniku aktivní kyseliny látku metoksinaftilatsetilovoy.

Nabumeton Pozitivní je nedostatek žlučí a jaterní recirkulaci, eliminuje možnost žlučových zpětného toku účinné látky v žaludku. Kromě toho, v kyselé žaludečního obsahu nabumeton zůstává v ionizované formě, která zabraňuje jeho šíření a hromadění v žaludečních epiteliálních buňkách. Také se předpokládá, že do značné míry nabumeton inhibuje syntézu COX-2 než COX-1, ale nemá vliv na schopnost destiček aggregatsionnuyu nepenalizuje funkci ledvin.

Další přístup ke snížení závažnosti vedlejších účinků NSAID, a případně ke zvýšení jejich protizánětlivou aktivitu spojenou s vývojem kombinovaných přípravků obsahujících prostaglandin E1 (misoprostolu), který má tsitoprotektinoy aktivitu. V současné době klinicky testovány, jsou léčiva, která obsahují misoprostolu, v kombinaci s diclofenac (Atrotek, Searle, USA) (VA Nasonova et al., 1995) a v kombinaci s misoprostol Naprosyn.

Efektivní způsob pomocného vlivu na zánětlivý proces je lokální léčba za použití masti, krémy a gely, které obsahují NSAID. Obzvláště osvědčil krém "Dolgit" (PRO. MED. CS, Česká republika), připravené na bázi ibuprofenu (VA Nasonova et al., 1995).

Nový imunomodulační léčiva založená akce, která je inhibice syntézy prozánětlivých a imunoregulačních cytokinů, různé oligopeptidy látky získané technikami genetického inženýrství a monoklonálních protilátek zaměřených proti membránovým antigenům imunitních buněk a zánětlivých cytokinů, se stále více používají v revmatologii V posledních letech, studovat možný genová terapie.

cyklosporin A (Sandimmun, Sandoz Pharma, Švýcarsko) je velmi rozsáhle studován mezi léky, které byly použity pro léčbu revmatoidní artritidy, SLE, SSC, Behcetova nemoc, PM / DM a dokonce Wegenerovy granulomatózy (kapitola 10). Předpokládá se rovněž, že cyklosporin A může být důležitou složkou kombinované léčby RA a jiných revmatických onemocnění (P. Tugwell et al., 1994). Výrazný imunitní aktivita má leflunomid (Behringer Ingelheim, Rakousko), jehož účinek je spojen s inhibicí syntézy cytokinu.

Studie ve fázi III klinických studií prokázaly pozitivní účinnost a nízkou toxicitu léku. Slibné lék je tenidap (společnosti Pfizer, USA) - nová třída chemických látek - oxindoly (EL Nasonov et al., 1994). Spolu s antitsiklooksigenaznoy aktivitou tenidap inhibuje syntézu IL-1, IL-6 a TNF-a, snižuje hladinu proteinů akutní fáze, inhibuje produkci metaloproteinázové chondrocyty.

Existují důkazy, že v některých případech, tenidap mohou být použity samotné místo standardního léčení RA, zahrnující použití kombinace NSAID a kakogolibo "basic" antirevmatika. Vzhledem k jedinečné mechanismus účinku tenidap to bylo navrhl, že léčba tímto lékem může být prototyp "basic" osteoartritida terapie. Bylo také zjištěno, že potlačení syntézy prozánětlivých cytokinů je základem farmakologickou účinnost soli zlata, MT a případně sulfasalazinem.

Následující text shrnuje některé nové přístupy k experimentální léčbě revmatických onemocnění podstupují preklinické nebo experimentální výzkum (GW Duff, 1994- JR Kalden a B. Manger, 1995- WP Arend a JM Dayer, 1995- MP Vincenti a kol., 1994- C . Evans a PD Robbins, 1994).

1. "Protizánětlivé" cytokiny

IF-y
TGF-b
IL-4
IL-10
IL-13

Video: X konference statě z urologie a gynekologie, část 2

2. Rozpustné cytokinové receptory

IL-1
TNF
IL-8

Video: Novikov PV Nové vyhlídky pro léčbu dědičných chorob

3. antagonisty receptoru cytokinů

přirozený antagonista IL-1
mutantní rekombinantní cytokiny, receptory blokiruyushie sootvetstvuyushaya intokinovye

4. Monoklonální protilátky proti cytokinům
5. autoantigen peptidy indukci tolerance (kolagen typu II)
6. Ostatní inhibiční mechanismy

inhibitor interleukinu-1 konvertujícího enzymu
inhibitor uvolňování cytokinů
inhibitor transkripce genů cytokinů
inhibitory po-receptoru
Antisense oligonukleotidy komplementární k mRNA prozánětlivých cytokinů
induktory apoptózy
inhibitory angiogeneze
selektivní inhibitory metaloproteináz
inhibitory NO-syntázy
dalších inhibitorů s nízkou molekulovou hmotností

Video: Perspektivy: Evidence-Based Medicine

V současné době se metody jsou aktivně vyvinuty specifické potlačení zánětlivých reakcí spojených s užíváním léků, které selektivně inhibují syntézu cytokinů nebo jejich vazby na buněčné receptory. Například, bylo v poslední době prokázáno, že IL-1 b je syntetizován v cytoplazmě ve formě biologicky neaktivní velký prekurzor, který se konvertuje na aktivní formu působením extracelulární specifického enzymu, známého jako interleukin-1 konvertáza b.

Vytvořeno chemická sloučenina (atsiloksimetilketon) inhibuje aktivitu tohoto enzymu a prokázala svou účinnost v experimentálním modelu artritidy. Metody genové terapie artritidy (C. Evans, a P. D. Robbins, 1994), ve kterém byla komplementární DNA, antagonista IL-1 receptoru, přiváděného do králičí kolenního kloubu pomocí adenovirového vektoru. Slibné výsledky byly získány při léčbě pacientů s RA s monoklonálními protilátkami proti TNF-a.

Nový aspekt léčbě RA je spojeno s tvorbou oralnoindutsirovannoy tolerance k vlastním antigenům potenciálně složek kloubní matrix. Bylo zjištěno, že experimentální autoimunitní artritidy může být zabráněno, pokud je podáván živočichu, peptidový fragment kolagenu typu II (G. Ku et al., 1993), a tento účinek je zprostředkován aktivní obvodovou imunosuprese (H. S. G. Thompson et al., 1993). Výsledky předběžných klinických studií ukazují, že orální podávání kolagenu typu II, revmatoidní artritidy u některých pacientů je rozvoj kompletní remisi v nepřítomnosti významné vedlejší účinky (D. E. Trentham a kol., 1993).

Spolu s vývojem nových léků, ne méně důležitou oblastí je poskytnout racionální schémata léčby pomocí známých anti-revmatické léky a obzvláště agresivní chování kombinovanou terapii "basic" léky v časných stádiích onemocnění (P. Emery, 1995).

Takže na konci 20. století v léčbě revmatických onemocnění dosáhnout zřejmý pokrok, a možnost farmakoterapie se stále rozšiřuje. To dává naději, že začátek 21. století bude ve znamení rozhodující pokroky v léčbě těchto společných závažných chronických zánětlivých onemocnění u lidí.

EL Nasonov

Sdílet na sociálních sítích:

Podobné