Farmakoterapie metabolismu lipidů: statiny

Terapie Dyslipidemie zahrnuje metody non-drogové a cílové hypolipidemik pro prevenci aterosklerózy jeho komplikací. Hlavním cílem léčby -, aby se dosáhlo optimálního výkonu lipidů a lipoproteinů.

Farmakoterapie lipidového metabolismu je zaměřena na snížení syntézy cholesterolu, snížení jeho absorpce z lumen střeva, zvyšuje lipolýzu proces a syntézu HDL. Prostřednictvím normalizaci metabolismu lipidů, zahrnují: inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A reduktázy inhibitory (statiny), inhibitory absorpce cholesterolu v tenkém střevě (ezetimib), sekvestranty žlučových kyselin, kyselina nikotinová (niacin), fibráty.

statiny - základní léky v léčbě hyperlipidemie. V současné době, Rusko zaregistrován lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin.

Statiny- inhibitory enzymu 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázy. Vzhledem ke snížení intracelulární cholesterolu jaterní buňky, zvyšuje množství LDL receptorů na jejich povrchu, které rozpoznají, vážou a odstranit LDL cholesterolu z krevního řečiště. Statiny jsou přiřazeny k vysoké dávce (40 až 80 mg za den), inhibovat syntézu VLDL v jaterních buněk. Ten, jak víme, jsou prekurzory LDL. Kromě toho, že statiny mají pleiotropní vlastnosti mají vliv na počet procesů, které nesouvisí s jejich hypolipidemické aktivity, zejména při vysokých dávkách, které snižují hladinu C-reaktivního proteinu, inhibují agregaci krevních destiček a proliferační aktivity buněk hladkého svalstva cévní stěny. Předpokládá se, že tyto účinky jsou zprostředkovány v důsledku částečné potlačení syntézy farnesylpyrofosfátu a geranyl-gerany pyrofosfátu - látek podílejících se na aktivační kaskádě zánětu v cévní stěně. Statiny byly přiděleny na počátku 70. let (A. Endo) živné půdy kultury houbového mikroorganismu Penicillium citrinum, Penicillium, Aspergillus brevecompactum terrens. Je to proto, kulttsry poslední dva byly identifikovány strukturální analogy prvních přírodními statiny - lovastatin, simvastatin a pravastatin. Fluvastatin - první příprav syntetizovaných chemickými prostředky, atorvastatin a rosuvastatin, také syntetizovány. V klinické praxi, první lék schválen pro použití u pacientů, v roce 1987, byl lovastatin. Statiny jsou rozlišovány na farmakokinetických vlastnostech: lipofilita, absorpce vazba na plazmatické proteiny, interakce s cytochromem, vylučování a způsobů poločasu a dalších farmakokinetických parametrech. Tak, lovastatin a simvastatin - proléčivo, a to pouze po prvním průchodu játry, získají vlastnosti účinné dávkové formy, zatímco všechny ostatní statiny nejprve přivádí ve formě aktivního léčiva.

Důležitá vlastnost statinů je považován lipofilita (schopnost rozpouštět v prostředí tuku). Nejnižší lipofilita mají pravastatin a rosuvastatin. To znamená, že působí zejména na úrovni jaterních buněk a nepronikají buněčné membrány, které se skládají z dvojité vrstvy lipidů a dalších orgánů a tkání. To má pozitivní aspekt, který spočívá v menší pravděpodobnost poškození jiných buněčných membrán, naprmer svalové tkáně, která je vlastní jiným více lipofilních statinů. Důkazem této situace je skutečnost, že nejmenší počet rabdomyolýzy hlášeny u pacientů užívajících pravastatin.

Pokud jde o základní enzym dráhy statinů, pak lovastatin, simvastatin a atorvastatin je metabolizován cytochromem SYRZA4, fluvastatin - přes SYR2S9, rosuvastatinu - P450- pro pravastatinu cesta metabolizace není definován (částečně se děje prostřednictvím enzymatického systému, z části, a to bez účasti).

Poločas rozpadu statinů se pohybuje v rozmezí od 1,5 do 3 hodin, s výjimkou poslední generace statinů - atorvastatinu a rosuvastatinu, jejich poločas je 15 hodin a 20. Statiny jsou odvozeny převážně v játrech a v mnohem menší podíl (od 2 do 20%) - ledvinami.

Obecně platí, že statiny jsou podávány pouze jednou, při večerním jídle jako syntézu cholesterolu nastane nejvíce intenzivně v průběhu noci. Dávkování statinů a očekávané účinky na lipidový profil jsou uvedeny v tabulce. 1.

Prezentovány v přípravách tabulky jsou registrovány a schváleny pro použití v ruské zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruské federace. V závorkách jsou obchodními názvy původního statinu. (Tabulka převzaty z ruských doporučení "Diagnostika a náprava poruch metabolismu lipidů v prevenci a léčení aterosklerózy").

příprava	dávky mg	Maximální akční týden	Průměrná změna%
			LDL	HDL	TG
Atorvastatin (Lipitor) Lovastatin (Mezakor) Pravastatin (Lipostat) Simvastatin (Zocor) Fluvastatin (Lescol) Rosuvastatin (Crestor)	Leden 10 krát za den Leden 20 krát za den 1 až 40 krát za den 1 až 80 x denně 10 za noc 20 za noc 40 za noc 20 hodin 2 40 hodin 2 10 za noc 20 za noc 40 za noc 5 přes noc 10 za noc 20 za noc 40 za noc 80 za noc 20 za noc 40 za noc 40 hodin 2 80 za noc 10 mg 1 krát za den 20 mg 1 krát den 40 mg 1 krát za den	6 6 6 6 6 6 6 6 12 8 8 8 6 6 6 18-24 18-24 9 4 4-8 4 4 4 4	-39 -43 -50 -60 -21 -27 -31 -32 -40 -22 -32 -34 -26 -30 -38 -41 -47 -22 -24 -35 -36 -46 -52 -55	+6 +9 +6 +5 +5 +6 +5 +2 +10 +7 +2 +12 +10 +12 +8 +9 +8 umírněný zvýšit +21 +7.7 +9.5 +9.6	-19 -26 -29 -37 -10 -9 -8 -6 -19 -15 -11 -24 -12 -15 -15 -18 -24 umírněný snížit -25 -19 -23 -26

Léčba doporučuji začít s minimální dávkou některého z statinů, postupně titraci na optimální, což umožňuje, aby se dosáhlo cílové úrovně LDL cholesterolu. Stanovením maximální denní dávka statinů obvykle uchylují u pacientů s ICHS s těžkou hypercholesterolemií a přítomnosti jiných rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění. Při přiřazování maximální dávky statinů by měla pravidelně sledovat činnost enzymů ALT a AST a kreatinfosfokinázy (CPK) z vysoké pravděpodobnosti vedlejších účinků vyskytujících se zhoršenou funkci jater, myopatie, rhabdomyolýzy zřídka.

Statiny snižuje hladinu LDL cholesterolu o 20-60%, triglyceridy o 8-15% a zvyšují hladinu HDL cholesterolu o 5-15%. Dlouhodobé užívání statinů (alespoň 5 let) snižuje výskyt úmrtí na ischemické choroby srdeční a jiné kardiovaskulární 25-40%. Bylo přesvědčivě prokázána v multicentrické, mezinárodní, randomizované klinické studie, jako 4S, WOSCOPS, starat, lipid, AF / Tex CAPS, HPS.

Nedávná studie HPS (Heart Protection Study) je známý jako studie Cambridgeské simvastatinu a antioxidačních vitaminů v 20,536 pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo s vysokým rizikem jejího vývoje. To bylo pravděpodobně největší zkušební statinů v posledních letech, ukazují, že použití simvastatinu 40 mg snižuje výskyt ICHS je 24% bez ohledu na počáteční hladiny LDL cholesterolu v krvi, věku, pohlaví pacientů, přítomnost nebo nepřítomnost hypertenze, diabetes. Také to snižuje úmrtnost od všech jiných příčin o 13% (v posledně uvedeném skutečnosti odepření existoval předsudek, že statiny mohou zvýšit frekvenci úmrtí z jiných příčin, zejména rakoviny). Zároveň je příjemcem antioxidačních vitaminů ve studii HPS neměl žádný vliv na vývoj nových epizod kardiovaskulárních komplikací. Bylo to poté, co studie HPS objevil velký zájem o studium pleiotropní vlastnosti statinů, neboť výsledky by nebylo možné vysvětlit pouze jejich vlivu na snížení hladiny tuků. Ale hlavním výsledkem této i předchozích studií byla tvorba statiny cílového konceptu naprosto všechny pacienty, kteří trpí ischemickou chorobou srdeční, a to bez ohledu na výchozí úrovně LDL cholesterolu. Později byl organizován randomizované mezinárodní studie na agresivní (intenzívní) hypolipidemické terapii, jejímž cílem bylo potvrdit nebo vyvrátit hypotézu, podle kterého údajné - čím nižší je hladina LDL cholesterolu, nižší výskyt kardiovaskulárních komplikací bude dodržovat tyto pacienti. V současné době jsme dokončili a podrobná analýza těchto studií v tomto směru, jako obrácení, to dokazují-TIMI 22, TNT, od A do Z, což je ideální. Jejich podstata spočívá v tom, že nejvyšší dávka (80 mg), nejsilnější hypolipidemické lék atorvastatinu byl srovnáván buď s dalším léčivem, obvykle se statinem, je jmenován v obvyklé terapeutické dávce (20 až 40 mg), nebo atorvastatin při nízké dávce - 10 mg ( TNT). Ve studii A až Z byly porovnány v dávce simvastatin 80 mg a 40 a v IIDEAL studii - atorvastatin 80 mg simvastatinu 40 mg. Tyto studie jasně prokázaly, že intenzivní terapie po dlouhou dobu je doprovázen spolu s výraznějším poklesem LDL cholesterolu (až 1,7-2,0 mmol / l) při frekvenci opakovaných příhod spojených s onemocněním koronárních tepen nebo jiných cévních onemocnění. Procento snížení v rozmezí od 11 do 24, byl statisticky významný, což umožnilo americké odborníky Národního vzdělávací program (NCEP) k úpravě cílových úrovní LDL-cholesterolu u pacientů s velmi vysokým rizikem koronárních a cévních komplikací, a to ke snížení hladiny LDL-cholesterolu na 1,7 -2,0 mmol / l. Nicméně, takové doporučení jsou vyrobeny s ohledem na další kategorie rizika a cílových úrovní LDL cholesterolu u všech ostatních kategorií pacientů zůstala nezměněna. V Evropě, stejně jako v Rusku, nové cíle a nový krok stupňování pacientů s velmi vysokým rizikem dosud nevstoupila. Pravděpodobně se jedná o blízké budoucnosti. Podávání statinů vysokých dávek v širokém spektru lidí a brání faktory, jako je vyšší výskyt nežádoucích účinků a v neposlední řadě i vysoké náklady na jednotce intenzivní péče. Nicméně, výzkum na jednotce intenzivní péče ukázaly výhody vysokých dávek statinů u pacientů s vysokým rizikem. Zejména při použití ZMĚNA studie atorvastatinu demonstruje možnost regrese ateroma na koronární cévy podle IVUS. Zajímavá je také skutečnost, že vysoce na základní léčbou s atorvastatinem významně snížila hladinu vysoce specifické C-reaktivní protein, hlavní marker zánětu. Ta okolnost odůvodňuje podávání vysokých dávek atorvastatinu u pacientů s akutním koronárním syndromem, přičemž pozorované zhoršení zánětu koronárních tepen.

Statiny i při vysokých dávkách je dobře snášen, nicméně jejich technika může rovozhdatsya bolesti břicha, nadýmání, zácpa, bolesti a slabost ve svalech. V 0,5-1,5% pacientů může zvýšit aktivitu jaterních enzymů. V případě, že množství alespoň jednoho z uvedených enzymů ve dvou po sobě následujících měření větší než 3 horní hranice normálních hodnot, převrácený lék. Více mírné zvýšení aktivity enzymu je dostatečně omezit snížení dávky. Typicky, na krátkou dobu se aktivita enzymu se vrátí na normální hodnoty, a stejná léčba pokračuje v dávce léku v jakékoli jiné, "měkká „statinu (pravastatin, fluvastatin). V 0,1-0,5% pacientů s možnými příznaky myopatie (bolesti a slabost ve svalech, zvýšené hladiny CK na více než 5-násobek horní hranice normálního laboratoře). Nejnebezpečnější komplikací - rhabdomyolýza nebo svalů, poruchy blokování renálních tubulech, což je doprovázeno zvýšením hladin CK více než 10-krát, a tmavé moči v důsledku myoglobinurie. Pokud myopatie a rhabdomyolýza statin léčba musí být okamžitě přerušena. V případě renální insuficience a aplikovat mimotělní purifikačních metod krev - plazmaferéza a / nebo hemodialýzu. Rhabdomyolýza dochází častěji, pokud jsou statiny v kombinaci s jinými léky metabolizovaných P systémem cytochromu450 a jeho izoforem. Tyto léky zahrnují fibráty především, cytostatika, antibiotika (makrolidy). Pokud je to nutné k provedení kombinační terapie (např. Poté, co srdce nebo transplantaci ledvin), pacienti by měli být pravidelně monitorována cardiologists a monitor, na uvedené enzymy alespoň 1 krát za měsíc.

Nicméně, i přes jmenování statiny, a to i ve vysokých dávkách, v 60-65% pacientů rozvoji kardiovaskulárních komplikací. Tato skutečnost vznesl otázku najít jiné přístupy, které by umožnily ještě větší míra ke snížení jejich rizika.

Kukharchuk VV

Lipidů léčiva snižující

Sdílet na sociálních sítích: