Genetické poruchy, které vedou k neplodnosti u lidí

Většina známých mutace vedou k nedostatku nebo zpoždění puberty a v důsledku toho, neplodnosti. Ale doktor o neplodnosti léčit lidi, kteří mají pohlavní vývoj je normální. Screening u většiny mutací, které vedou k neplodnosti, praktický smysl teď nezáleží. Nicméně, některé případy si zaslouží zvláštní zmínku, protože se často setkáváme v každodenní praxi.

Bilaterální aplazie chámovodu

Bilaterální aplazie chámovodu je přítomen v 1-2% neplodných mužů. Podle většiny údajů v 75% případů se nacházejí, vyznačující se tím, že mutace v genu pro CF vyplývající u cystické fibrózy. Hlavní riziko v těchto případech - možnost narození dítěte s cystickou fibrózou. By měly být vyšetřeny na přítomnost mutací obou partnerů, a pak podržte příslušné poradenství. Jsou-li oba partneři jsou nositeli cystickou fibrózou, hrozí, kdy dítě dosáhne 25% (v závislosti na povaze mutace). Dokonce i když člověk našel jen jednu mutaci vedoucí k cystické fibróze, a nositel ženě není, je lepší hrát na jistotu a poslat pár konzultovat genetika. Přibližně 20% z dvoustranné aplazie chámovodu je doprovázeno vývojem vady ledvin a v jedné studii, tito pacienti neodhalila mutace vede u cystické fibrózy (i když se počet analyzovaných mutace byla malá).

Je třeba zdůraznit, že účelem screeningu je odhalit spíše než cystická fibróza aplázie. Kombinace mutací způsobujících Aplazie chámovodů, různorodá a složitá, takže je obtížné poradenství v této nemoci. První studie o genetice bilaterální aplazie chámovodu, nebyl jeden člověk homozygotní pro AF508 mutací, nejčastější mutací v genu CF, což je klasická forma cystické fibrózy se vyskytuje v 60-70% případů. Přibližně 20% pacientů jsou jen dvě mutace v charakteristice genu CF cystické fibrózy, - v mnoha případech to missensmutatsii (kombinace dvou alel, což způsobuje mírné cystickou fibrózu, nebo jednu alelu způsobující mírnou formu onemocnění, a jeden - těžké). Také nalezený polymorfismus v intronu 8, kde počet různých alel na thymin je 5, 7 nebo 9. V přítomnosti alely 5T během transkripce vynechán exon 9 a mRNA a protein v budoucnu a zkracuje. Nejběžnější genotyp s oboustranným aplazie vas deferens (o 30%) - kombinace alel nesoucích mutaci způsobující cystickou fibrózou, a 5T alely.

Mutace R117H zahrnuty v kontrole hmotnosti, protože jeho kombinace s dalšími těžšími mutací genu CF může způsobit cystickou fibrózou. Když R117H detekce mutací chování odvozených testování přítomnosti polymorfismu 5T / 7T / 9T. Po detekci alely 5T je třeba zjistit, zda je na jednom chromozomu R117H (m. E. cis) nebo různé (trans). 5T alela v „pozici s ohledem na R117N způsobuje cystickou fibrózu, a pokud žena je také nositelem jedné z alel, které způsobují onemocnění, riziko cystické fibrózy u dítěte je 25%. Složitost genetiky cystickou fibrózou je zřejmé, když se podíváte na rozmanitosti fenotypů v homozygotů pro alely 5T. Přítomnost alely 5T snižuje stabilitu mRNA, a je známo, že pacienti s nemodifikovaným úrovni mRNA 1-3% normálu, cystická fibróza vyvíjí v klasické formě. Když je úroveň intaktní mRNA je větší než 8 až 12% normálu, nemoc neprojevuje, a v mezilehlých úrovních různé varianty jsou možné, a to od bez symptomů onemocnění až do bilaterální aplazie chámovodu a jemným cystickou fibrózou. Je třeba také poznamenat, že aplazie chámovodu v mírných případech je i jednostranné. U běžné populace alela 5T dochází s frekvencí asi 5%, s jednostranným aplazie chámovodu - na 25% a na bilaterální aplazie - s frekvencí 40%.

American College lékařské genetiky a American College of porodníků a gynekologů doporučit detekovat pouze 25 mutace výskyt v populaci USA, která není menší než 0,1%, a analýza polymorfismu 5T / 7T / 9T provádí pouze jako derivát testu. V praxi se však mnoho laboratoří může snížit náklady tím, že umožňuje analýzu hlavního programu, který, jak je uvedeno výše, může vést k obrovským potížím při interpretaci výsledků. Je třeba připomenout, že účelem prověření - identifikace cystickou fibrózou.

Geny regulující spermatogeneze

Geny pravděpodobně odpovědné za spermatogenezi, Y mapované na xpomosome v AZF oblasti nacházející se na určitém místě, Yq11 (U SR gen umístěn na krátkém raménku chromozomu Y). Ve směru od centromery k distální části ramenních částí uspořádány postupně AZFa, AZFb a AZFc. AZFa na pozemku jsou gen a USP9Y DBY, na místě AZFb - gen komplexní RBMY a plocha / 4Z / c - DAZ genu.

Některé z genů, podílejících se na regulaci spermatogeneze, genom je zastoupena ve více kopiích. Zdá se, že v genomu má 4-6 kopií genu DAZ a 20-50 geny nebo pseudogeny RBMY rodiny. DBY USP9Y a prezentovány v genomu jedné kopii. Vzhledem k velkému počtu opakovaných sekvencí a rozdíly v designu studie analýzy Y-chromozomálních oblastech ovládajících spermatogenezi, s sebou nese problémy. Například detekce delecí v AZF provádí většinou pomocí analýzy DNA markerové místa, krátké sekvence DNA, známého chromozomální lokalizace. Čím více se analyzuje, tím vyšší je pravděpodobnost pro detekci delece. Obecně platí, že delece v oblasti AZF poháru našel u neplodných mužů, ale existují případy, detekce a zdravé.

Důkaz, že AZF oblast obsahuje geny, které regulují tvorbu spermií sloužil USP9Y intragenní deleci v genu, který je také nazýván DFFRY (jako odpovídající homologní genu Drosophila FAF). U neplodných mužů byla nalezena delece čtyř párů bází, což nebylo jeho zdravý bratr. Tato pozorování, spolu s analýzou dat in vitro naznačují, že mutace v genu USP9Y porušuje spermatogeneze. Opakovaná analýza dříve publikovaných dat, výzkumníci zjištěn další deleci v jednom genu USP9Y porušuje spermatogeneze.

Přehled průzkumu dat v blízkosti 5000 neplodných mužů k mutací v Y-chromozomu ukázalo, že přibližně 8,2% času (ve srovnání s 0,4% u zdravých) jsou delece v jedné nebo více oblastech AZF oblasti. V některých studiích čísla v rozmezí od 1 do 35%. Podle výše uvedeného průzkumu, nejčastější místo delece v AZFc (60%), poté - v AZFb (16%) a AZFa (5%). Další případy - kombinace delece ve více místech (často včetně delecemi v AZFc). Většina mutací byly nalezeny u mužů s azoospermií (84%) nebo se závažnou oligozoospermie (14%) je definována jako počet spermií nižší než 5 milionů / ml. Interpretace dat delecí v AZF je velmi obtížné, protože:

1. oba jsou neplodné a zdravých mužů;
2. Přítomnost DAZ clusteru a RBMY, obsahující více kopií genu, komplikuje analýzu;
3. různé studie zkoumaly různé parametry spermatu;
4. sada Y chromozomu kontigovyh karty v důsledku přítomnosti repetitivních sekvencí nebyla dokončena;
5. To nebylo k dispozici dostatek údajů u zdravých mužů.

Ve dvojitě zaslepené studii u 138 mužů, z páry, kteří hledají lékaře pro IVF, 100 zdravých mužů a 107 mladých dánských vojáků byly zjištěny hladiny pohlavních hormonů, parametry spermatu a držel analýzy regionu AZF. Pro studii bylo použito AZF oblast 21 DNA místo označení v normálních parametrů spermií, a ve všech případech, kdy počet spermií přesáhla 1 mil / ml, bylo zjištěno, delece. V 17% případů idiopatické azoospermie nebo kriptozoospermii a 7% s jinými typy azoospermie a kriptozoospermii identifikována delece část AZFc. Je zajímavé, že žádný z účastníků studie bylo zjištěno, delecí v oblastech AZFa a AZFb. To naznačuje, že geny se nachází v oblasti AZFc, nejdůležitější pro spermatogeneze. Později větší Studie byla provedena, které byly získány obdobné výsledky.

Při identifikaci delece v chromozomu Y by měla projednat s oběma potenciálními rodiči. Hlavním rizikem pro potomstvo je, že synové mohou dědit toto odstranění od otce a jsou neplodné - tyto případy jsou popsány. Účinnost IVF a míra těhotenství těchto delecí, se zdají mít žádný vliv.

Fragilního X chromozomu u žen s předčasným selháním vaječníků

V ojedinělých případech, předčasné ovariální selhání v asi 2-3% žen vykazují přítomnost premutace v FMR1 gen zodpovědný za vznik hromosomy- syndrom fragilního X chromozomu u žen s předčasným selháním vaječníků dědičné frekvence tohoto premutace dosahuje 12-15%. Křehký úsek v Xq28 lokusu může být identifikován Karyotyping buňky kultivovány za podmínek nedostatkem folátu, ale to se obvykle provádí analýzu DNA. Syndrom nebo Fragile-X se týká nemocí, které jsou způsobeny rostoucí počet trinukleotidových opakování: normální FMR1 gen obsahuje méně než 50 opakujících se TSTSG sekvence nosiče číslo premutace je 50 až 200, zatímco muži se syndromem nebo Fragile-X - 200 ( plné mutace). křehký syndrom X chromozomu charakterizován X-spojený dominantní dědičnosti s neúplnou penetrací.

Identifikovat nosiče premutace důležité, protože mohou být, a dalšími členy rodiny: mohou být narozené syny s fragilního X chromozomu, což samo o sobě projevuje mentální retardace, charakteristické rysy obličeje a makroorhizmom.

Sekundární hypogonadismus a Kallman syndromu u mužů

U mužů se syndromem, vyznačující se tím, Kalman anosmií a sekundární gipogonadizm- také možné obličeje deformit střední čáry, jednostranné ageneze ledvin, a neurologických poruch - synkineses, oculomotor a cerebelární poruchy. Kallman syndrom je charakterizován X-vázanou recesivní způsob dědičnosti a je způsobena mutacemi v genu KALI- naznačují, že Kalmanův syndrom způsobilo 10-15% případů izolovanou deficiencí gonadotropinů u mužů s anosmií. Nově objevené autosomálně dominantní formu Kalmanova syndromu, což způsobuje mutace v genu FGFR1. V případě, že izolovaný deficit gonadotropinů bez anosmií často vyskytují mutace v genu s receptorem GnRH (gonadotropin uvolňujícího hormonu gen receptoru). Nicméně, oni tvoří jen 5-10% všech případů.

Video: Dědičná diagnóza lidská nemoc a prevence. umělé oplodnění