GuruHealthInfo.com

Porodnictví a inhibitory aromatázy gynekologie v léčbě karcinomu prsu u postmenopauzálních pacientek

Je dobře známo, že alespoň jeden tretvseh případů karcinomu prsu je závislá na hormon. Obratnoerazvitie nádor nebo stabilizace růstu v této skupině bolnyhvozmozhny snížením účinku estrogenu. U žen menopauzeintensivnost syntéza v ovariálních steroidů snižuje a estrogeny vyrábí především v periferních tkáních (tukové, svalové, jaterní, nadledvinek), kde steroidní produkt nadledvin androstendionprevraschaetsya na estron a estradiol. Konverze androgenovv estrogeny je ovlivněna enzymu kompleksaaromatazy skládající se z cytochromu P450 hemoprotein a flavoproteina.Naryadu s působením v periferních tkáních, aromatázy aktivnai ve většině tkáně tumoru prsu, poskytující lokalnyyistochnik estrogen, tak inhibice tohoto enzymu je pravděpodobně ve větší míře může poskytovat "plně" blokáda estrogenů než, například, chirurgické odstranění žláz s vnitřní sekrecí (1).

Připomínáme čtenáři, že, na rozdíl od anti-estrogeny, které mohou být podávány pacientům jako menopauze, takže imenstruiruyuschim ženy inhibitory aromatázy je znázorněno tolkopatsientkam schopný menopauze (přírodní nebo umělé) .Pokud inhibitory aromatázy v neporušené funkce vaječníků neminuemoprivedet ke zvýšení ovariální syntézu estrogenu v reakce nasnizhenie jejich koncentrace v plazmě snížením syntézy vtkanyah.

Inhibitory aromatázy donedávna ispolzovalispri vedení třetí řádek endokrinní disseminirovannogoraka prsu (po antiestrogeny a progestiny) na silususchestvennoy toxicity aminoglutethimid (ORIMETEN, Mam), který je již dlouho jediným zástupcem této gruppypreparatov.

Aminoglutethimide objevil nejprve jako protivosudorozhnoesredstvo. V 70-tých let. bylo ukázáno, že syntéza aminoglutethimid sposobenugnetat kortikosteroidů, a zájem o ni roste jako protivoopuholevomupreparatu. Aminoglutethimid reverzibilně bloky aromatazu.Effektivnost v dávkách 750-1500 mg / den. 32% (2) aminoglutethimid .Naimenshaya dávka, účinná rakovina molochnoyzhelezy je 500 mg / den., Další pokles denní dozyprivodit snížit účinnost léku.

Aminoglutethimid má číselnou pobochnyheffektov, omezuje jeho použití a přesune se poslednegovremeni skupinu inhibitorů aromatázy na třetím místě ocherednostiispolzovaniya (po antiestrogeny a progestiny). Most klinicheskiznachimy přibývání na váze, vývoj syndromu lék Cushing, nevolnost a zvracení, ospalost, závratě, kožní vyrážky, obschayaslabost, svalové křeče, pocení, pocit návaly horka, otoky, atd .. Nežádoucí účinky pomocí aminoglutethimide pozorovány, obvykle na začátku léčby a jsou přechodné. Příprava Nebolshiedozy (500 mg / den.), jsou účinné a obladayutmenshey toxicita. Jednou z hlavních nevýhod zatrudnyayuschihispolzovanie lék a vyplývající z jeho neselektivnosti, je také potřeba výměny kortikosteroidnoyterapii.

Spolu s aminoglutethimid dnes inahodyatsya vytvořené v různých fázích klinického hodnocení jiných ingibitoryaromatazy. Některé z nich, podle předběžných údajů, slibují účinnější a méně toxické. V ruském segodnyadostupny pro klinické použití letrozol (Femara) a anastrozol (Arimidex). Nicméně považujeme za nutné, aby stručně zmínit odrugih zástupci této skupiny.

Na chemickou strukturou známý dnes ingibitoryaromatazy lze rozdělit do dvou hlavních skupin: steroidní inesteroidnye (tabulka 1).

Tabulka 1.
Inhibitory aromatázy.

steroidnesteroidní
První generace4-hydroxyandrostendionaminoglutethimide
druhá generacePlomestan
exemestan
Rogletimid
fadrozol
třetí generacevorozol
letrozol
anastrozol

Mechanismus účinku, jsou rozděleny do konkurenceschopný, což způsobuje dočasné zablokování enzymu, a "sebevražda", Neobratimosvyazyvayuschiesya aktivní místa aromatázy. "Sebevražedné preparatyimeyut výhradně steroidní povahy, a mohou být konkurenceschopný bytkak steroidní i nesteroidní. Nesteroidní léky, podle pořadí, může mít jak selektivní (působící tolkona enzym aromatázu) a neselektivní působení (ugnetayutsintez dalších hormonů, zejména gluko a mineralokortikoidy) .Vyshe jsme se již zmínili první reprezentativní skupiny ingibitorovaromatazy - aminoglutethimid, který se týká neselektivnyhnesteroidnyh skupiny inhibitorů aromatázy, která reverzibilně blokující etotferment.

Rogletimid a fadrozol (CGS 16949A) Jsou nesteroidnymiingibitorami aromatázy druhé generace.

Rogletimid Jednalo se o první lék prodemonstrirovavshimvysokuyu enzym selektivitu, nemají nevrologicheskihpobochnyh efekty inherentní aminoglutethimid, však není prevzoshelposledny z hlediska účinnosti.

fadrozol účinně (asi 500 razintensivnee) bloky aromatázu, aniž by to ovlivnilo významně obrazomna obsahu adrenokortikotropní hormon aldosteron, gormonovschitovidnoy žláza a velmi mírně snižuje kortizola.Oschutimoe pokles produkce v estradiolu koncentrace dochází během 1 mes.posle zahájení léčby.

Účinnost a toxicita fadrozolu (1 mg dvakrát denně) ve srovnání s megestrol-acetátu byly studovány ve studiích fáze III ramkahdvuh, který zahrnoval 683 patsientkimenopauzalnogo věku, které trpěl pokročilou rakovinou molochnoyzhelezy nereaguje na hormonální terapii, antiestrogeny (3) .Znachimoy rozdíl v bezprostřední a dlouhodobé výsledky, jakož i ve frekvenci a intenzitě nežádoucích příhod byla otmechenone kromě přírůstku hmotnosti pouzdra a zadržování vody, které jsou často detekována při příjmu Mega Strohl acetát.

Dvě studie bylo věnováno fadrozolukak alternativu k tamoxifen při použití jako preparatapervogo počet pacientů po menopauze (60% pacientů mělo ER + nádor). fadrozol stejně efektivně a bylo prokázáno, tamoksifena.Fadrozol dobře tolerovány jeho příjem pozorovaných umerennyetoshnota, únava, nechutenství, pocit návalů horka (4,5). Obecně platí, že lék nevykázaly žádné výhody z hlediska effektivnostipo ve srovnání s jinými inhibitory nové generace aromatázy, a také překonal "zlatý standard" pervoylinii hormonální terapie tamoxifenem.

Zástupci inhibitorů nesteroidních jsou aromatazytretego generace letrozol, vorozol a anastrozol.

letrozol Představuje sinteticheskoeproizvodnoe benzgidriltriazolya. Formulace téměř úplně (více než 98,8%), blokovány cytochromu P450 aromatázy obladaetbolshey a selektivitu ve srovnání s aminoglutethimid, fadrozol formestanomi podstatně snížit koncentraci v plazmě estradiolu, estronu a estron sulfát a bez vlivu na obsah jiných hormonů (6,7, 8.9).

V první fázi ukázaly II klinických zkoušek, že i malé dávky letrozolu (0,1 mg / den po dobu prvních 6 týdnů, 0,25 mg / den z posledně uvedených 6 týdnů) způsobí trvalé dlouho snizhenieurovnya estrogenu v krvi.

Porovnání výsledků dvou nerandomizirovannyhissledovany ukázaly, že letrozol 2,5 mg / den obladaetbolee výrazný inhibiční účinek na aromatázy než aminoglyutetimidv dávce 500 mg / den (8).

Schopnost inhibovat letrozol aromatazuopuholevoy tkáně vede k inhibici produkce estrogenu v opuholevyhkletkah kde jejich koncentrace je 10-20 krát vyšší než v plazme.Etim vysvětlen velké ve srovnání s megestrol atsetatomi aminoglutethimid letrozolem účinnosti a dávce zavisimostpri poslední aplikaci.

Srovnání účinnosti dvoudávkovém rezhimovletrozola (0,5 mg / den. A 2,5 mg / den.) S megestrol-acetátu (160 mg / den.) A aminoglutethimid (500 mg / den). Krupnyhrandomizirovannyh provádí ve dvou studiích zahrnujících pacienty postmenopauzalnogovozrasta, dříve tamoxifen (10,11).

V obou studiích, letrozol pro prodemonstrirovanachetkaya závislosti "dávkou a účinkem", na získaný dannyhrekomendovana denní dávku na základě je 2,5 mg.

Druhé řadě hormonální letrozolv dávce 2,5 mg / den a. megestrol acetát výrazně překonala účinnosti (frekvence úplné a částečné regrese 24% a 16% v tomto pořadí), které poskytují dlouhou dobu trvání účinků a objektivní stabilizatsiibolezni, čímž se snižuje riziko selhání léčby a progrese.

Je třeba také poznamenat, že letrozol byl aktivenu 1 z 4 (28,6%) pacientů s progresí po predshestvuyuscheyendokrinnoy terapie (obvykle tamoxifen), zatímco megestrol acetát byl účinný pouze v 15,4% pacientů v této kategorii. Chastotaobektivnyh účinky u pacientů s převážně vistseralnymimetastazami byla také vyšší s letrozolem (16,2% a 7,8%, v tomto pořadí).

Letrozol je mnohem lépe snášena, což způsobuje minimální podstatně v porovnání s megestrol-acetátu kolichestvosereznyh vedlejších účinků, včetně úmrtí ugrozhayuschihzhizni událostí a hospitalizace epizod (10% a 29% v tomto pořadí), .v Nejčastější nežádoucí příhody byly nevolnost (6% a 4% ) golovnyeboli (7% a 5%), periferní otoky (6% a 4%), návaly horka pocity (5% a 4%), slabost (5% až 6%), přírůstek hmotnosti o 2% a 9%) ( tsifryprivedeny proti megestrolacetát vs letrozol). Pobochnyereaktsii kardiovaskulárních zaznamenány U10% a 20% pacientů léčených letrozolem a megestrol-acetát v daném pořadí.

Ve srovnání s aminoglutethimid rozdílem effektivnostine statisticky významný, byl pouze tendentsiyak větší četnost objektivní odpovědi u pacientů poluchavshihletrozol (12,4% a 19,5% v uvedeném pořadí). Zároveň se letrozolv denní dávce 2,5 mg byla statisticky účinnější Kaks podmínky doba do selhání léčby (kombinéza čas na treatmentfailure) (p = 0,001), a doba do progrese (p = 0,004) .Prodolzhitelnost částečné a úplné efekty a stabilizatsiibolezni pomocí letrozol byly delší ve srovnání s aminoglutethimid (p = 0,002). Letrozol obespechivaltakzhe vyšší přežití ve srovnání s aminoglutethimid, čímž se snižuje riziko úmrtí o 32% (p = 0,02).

Letrozol je posedlý lepší snášenlivost a znachitelnorezhe způsobil nežádoucí účinky (33% a 46% v tomto pořadí v ispolzovaniiletrozola a aminoglutethimid). Nejčastěji zaznamenané nauzea (10% a 10%), vyrážka (3% a 11%), ospalost (3,2 a 7,3%) (tsifryprivedeny proti aminoglutethimid vs letrozol). Obecně spektrtoksichnosti to bylo mnohem výhodnější ve skupině letrozolu pro isklyucheniemtakih komplikacím, jako cítění přílivy (4,9% a 3,4%) a únava (3,2% a 2,8%), jsou o něco častěji zaznamenány u priemeletrozola dávce 2,5 mg / den.

Tak podle fázi III klinického ispytaniyletrozol prokázaly jasné výhody oproti aminoglyutetimidomi megestrol-acetátu v druhém řádku hormonální terapie (po tamoxifen), a to jak pokud jde o účinnost a toksichnosti.V v současné době téměř dokončena, randomizovaná studie, ve kterém účinnost je ve srovnání s letrozolem tamoksifenompri provádějící první linii hormonální terapii u pacientů disseminirovannymrakom rakoviny prsu u žen po menopauze. Publikaci rezultatovetogo studie se očekává v blízké budoucnosti.

anastrozol Je to také třetí generace nesteroidnymselektivnym inhibitor aromatázy blokiruyain vivo 98,1% enzymu. Ve studiích na zvířatech, zavedení preparatav dávka 1 mg / kg / den nezpůsobila vývoj jakékoli změny, s výjimkou pro inhibici aromatázy a urovnyaestradiola prudkého poklesu v krvi. Anastrozol nemá dermální toxicitu nezpůsobuje změny v orgánech dohledu a ne proyavlyalteratogennyh vlastnosti a škodlivý vliv na DNA.

Lék je rychle a úplně absorbován z gastrointestinálního kishechnogotrakta maximální koncentrace léčiva v krvi dosažené spustya2 hodin po požití půstu, pomalu metabolizované a proto má poměrně dlouhý poločas (40-50 h) vyvoditsyav především v moči a v menší míře - s žluč.

V rámci klinické studie fáze III v 764 pacientů bylo kotoryhprinyali rakovinu prsu provádí sravnenieeffektivnosti anastrozol a toxicitu v dávkách 1 a 10 mg / sut.i megestrol-acetátu v dávce 160 mg / den. během gormonoterapiivtoroy vedení (po progresi u pacientů užívajících tamoxifen) .Issledovanie ukázalo, že při relativně nízké celkové effektivnostilecheniya ve třech skupinách (12,6%, 12,5% a 12,2% v uvedeném pořadí) anastrozolv 1 mg / den, poskytuje významné prodolzhitelnostzhizni velké ve srovnání s megestrol-acetátem (26,7 a 22,5 měsíců, v tomto pořadí, p = 0,0248). - 2-leté přežití byl 56,1% při léčbě anastrozolomi 46,3% při léčbě megestrol-acetátu. Při použití anastrozolav 1 mg / den, nebyl žádný statisticky významný rozdíl mezi čísly 2-leté přežití u pacientů, kteří dosáhli polnoyi částečné regrese nebo pouze stabilizaci onemocnění (12) (85% a 86%, v daném pořadí) - podobný výkon v léčbě megestrol-acetátu také není statisticky různé (70% a 72%), odnakobyli méně (13,14).

Pro Arimidex již známé ze dvou randomizirovannyhissledovany, ve kterém byla léčivo ve srovnání s tamoxifenem priprovedenii první linie hormonální terapii (15,16). V jedné studii (668 pacientů), četnost objektivní odpovědi a dlouhodobě (měsíce bolee6.) Stabilizaci a doby do progrese byla odinakovymidlya tamoxifenu a Arimidex (56% a 8 měsíců.). Ve druhé studii (353 pacientů), léčit Arimidex Výsledky byly lepší ve srovnání s tamoxifenem: objektivní míra odpovědi 46% a 59%, doba do progrese onemocnění - 5,7 měsíce. a 11 měsíců. Nežádoucí účinky v obou skupinách nebyly významné ve skupině Arimidex vstrechalisrezhe. Tak anastrozol se již prohlásil za konkurentetamoksifena v první linii metastatického hormonálně rakamolochnoy žlázy.

Co se týče vorozol, pokusy fáze III, která je ve srovnání s megestrol-acetátem a aminoglyutetimidompri chování druhé linie hormonální terapii neodhalila až statisticheskiznachimyh rozdíly ve prospěch vorozol žádný z izuchennyhklinicheskih ukazatelů (17,18).

To znamená, že dva členové třetí generace aromatázového nesteroidnyhingibitorov anastrozolem a letrozolprodemonstrirovali nyní významné příležitosti v lecheniibolnyh karcinomem prsu.

Druhá skupina inhibitorů aromatázy imeyuschihsteroidnuyu povahy, zahrnuje 4-hydroxyandrostendion (4-SHE) plomestan a exemestan.

4-onu (LENTARON, Formestan) Je zkoumán inhibitor steroidní naiboleepolno první generace neobratimoblokiruyuschim aromatázu a s vysokým stupněm selektivnosti.Eto analogový androstendion, který je substrátem aromatázy. 4-Potentsialnyevozmozhnosti asi 60 krát vyšší než u aminoglyutetimida.4-IT 85% inhibuje aromatizaci v perifericheskihtkanyah snížení produkce estradiolu o 65%. Příprava vvoditsyavnutrimyshechno 250 mg 2 krát týdně, nebo přibližně 1000 mg izolátor 1 týden. Jeho účinnost v první linii hormonální terapie sravnimas že tamoxifenu (33%, respektive 37%), zatímco reakční etompobochnye většinou mírné (pocit návalů horka, somnolence, kožní vyrážky, přechodné leukopenie, otoky litsa- také popsány otdelnyesluchai výskytu aseptické abscesy v místě vpichu léčiva) .V hormonu jako druhý, že je účinný při 23-26% pacientů. Hlavní nevýhoda spojená s podáváním použití peroralnoyformoy: v 2-4% pacientů aseptické abscesy mesteinektsii příčina odnětí léku (19).

Inhibitory steroidní aromatázy druhý pokoleniyayavlyayutsya MDE 18962 (plomestan) a FCE 24304 (exemestan) kotoryeposle orální způsobit nevratné dlouho svyazyvaniearomatazy která přetrvává i přes relativně rychle eliminatsiyupreparatov z plazmy.

Exemestan vstupuje kovalentní vzaimodeystvies aromatázu v první oxidační cyklu, což má za následek ireverzibilní inhibice enzymu effektivnomuselektivnomu, kde mozhetotsutstvovat účinek křížové rezistence vůči inhibitorům knesteroidnym aromatázy. Denní dávka 200 mg ekzemestanproyavil sebe jako slibná léčiva třetí generace dlyalecheniya postmenopauzálních pacientů s molochnoyzhelezy progrese rakoviny u pacientů léčených aminoglutethimid, což podtrhuje otsutstvieeffekta zkřížené rezistence nahrazením inhibitor nesteroidní steroid ingibitoraaromatazy (20). V rámci účinnosti klinicheskihispytany fáze II studoval v dávkách (25 mg / den). V průběhu druhé linii hormonální terapie (tamoxifen po) četnost objektivní odpovědi 22%, kromě toho, že prodloužené 31% pacientů (>24 týdnů) stabilizovat bolezni.Preparat dobře snášen: Hlavní nežádoucí účinky nevolnost a návaly horka bylioschuscheniya (21).

Na ASCO 2000 jsme publikovali výsledky izucheniyaekzemestana (25 mg / den). Ve srovnání s tamoxifenem (20 mg / den). V průběhu prvního řádku hormonu postmenopauzalnyhbolnyh. Hormonální exemestan byl účinnější: doba do progrese chastotaobektivnyh účinky (42% a 16%) a prodloužený stabilizace (58% a 31%) se liší pro nový inhibitorem aromatázy (8,9 a 5,2 ms, v daném pořadí.). Spektrtoksichnosti byla přibližně stejná, kromě pocitu přílivu a odlivu, které byly detekovány častěji přičemž tamoxifen. Pacienti Nebolshoekolichestvo v této studii (63 osob). Pozvolyaetpoka není definitivní závěry, ale učí nové preparatanesomnenno bude pokračovat.

Proto se nové inhibitory aromatázy soglasnoimeyuschimsya údaje nepochybné potenciál v léčbě prsu disseminirovannogoraka. Dva zástupci této skupiny, anastrozol, letrozol, který má větší nebo rovna účinnosti sravneniis progestiny a aminoglutethimid, mají nepochybně preimuschestvas podmínky přenositelnost a nyní nejen pevně zanyalivtoruyu linie hormonální terapie, tlačí tradičně ispolzovavshiesyas tento konec, progestiny, vykazovat sebe jako pretendentahna první linka endokrinní terapie roztroušené rakoviny molochnoyzhelezy konkurují "zlatý standard" tamoxifen. Na nesomnennoyperspektivnosti inhibitory aromatáz Itochu rovněž ukazuje na skutečnost, že některé z nich (vorozol, anastrozol) izuchayutsyav jako činidla neoadjuvantní hormonální terapie časného prsu rakemolochnoy.

Reference:

1. Buzdar AU. Úloha inhibitorů aromatázy v pokročilém karcinom prsu. Endokrinní související Cancer, 1999, 6, 219-225.

2. Cocconi G. První inhibitory aromatázy generace - aminoglutethimideand testolakton. Rakovina prsu Res Treat, 1994, 30, 57-80.

3. Buzdar AU, Smith R, Vogel C, et al. Fadrozol HCL (CGS-16949A) oproti megestrol-acetátu léčbu postmenopauzální patientswith karcinomu metastatickým onemocněním. Cancer, 1996, 77, 2503-2513.

4. Falkson G, Raats JI, Falkson HC. Fadrozol hydrochlorid, znovu inhibitor netoxický aromatázy pro léčbu patientswith metastatického karcinomu prsu. J. Steroid Biochem Mol Biol 1992,43, 161-165.

5. Howell A, Downey S, Anderson E. Nové endokrinní terapie forbreast rakoviny. Eur J Cancer, sv. 32A, No. 4, 576-588, 1996.

6. Dowsett M a kol:. Při měření in vivo aromatázy inhibitionby letrozol (CGS 20276), u postmenopauzálních pacientů s karcinom prsu. Clin Cancer Research 1995, 1, 1511-1515.

7. Bhatnagar A et al:. Inhibice aromatázy in vivo a InVitro o inhibitory aromatázy. J Enzym Inhib 1990, 4, 179-186.

8. Bhatnarar A et al:. Farmakologie nesteroidních aromataseinhibitors. V Pasqualini JR, Katzenellenbogen BS (eds.): Hormonální dependentcancer. Marcel Dakker, 1996, 155-168.

9. Trunet P et al:. Otevřená stanovení dávky studie nového silného andselective nesteroidní inhibitor aromatázy, CGS 20267, v healthymale předmětů. J. Clin Endo Metab, 1993, 77 (2), 319-323.

10. Dombernovsky P, Smith I Falkson G et al. Letrozol, je neworal inhibitor aromatázy pro pokročilého karcinomu prsu: dvakrát blindrandomized studii ukazující dávkový efekt a lepší andtolerability účinnost ve srovnání s megestrol-acetátem. J Clin Oncol, vol.16, č .. 2, 1998, 453-461.

11. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D et al. Letrozol, znovu orální inhibitor aromatázy: randomizovaná studie srovnávající 2,5 mgdaily, 0,5 mg denně a aminoglutethimid v menopauze womenwith pokročilého karcinomu prsu. Ann Oncol 9: 639-645, 1998.

12. Robertson JFR, Lee D jménem Arimidex studie group.Statistic nemoci dlouhého trvání (>24 týdnů) je importantremission kritéria u pacientů s rakovinou prsu s aromataseinhibitor anastrozolem. Europ. J. Cancer, V.33, suppl.8, 1997.150.

13. Jonat W, Howell A, Blomqvist CP, et al. náhodně trialcomparing dvě dávky nového inhibitoru anastrozolu selektivní aromatázy (Arimidex) s megestrol-acetátu u postmenopauzálních pacientů withadvanced rakovinu prsu (ABC). Eur J Cancer 1996, 32A, 404 - 412.

14. Buzdar A.U., Jonat W., Howell A., et al. Významný improvedsurvival s Arimidex (anastrozol) oproti megestrol acetatein menopauze pokročilým karcinomem prsu: aktualizované výsledky tworandomized soudu. Proc. Asco, 1997, 16, 156, abstr.545.

15. Bonnetere J. a kol. Předběžné výsledky velké comparativemulti střed klinické studii porovnávající účinnost a tolerabilityof Arimidex (anastrozol) a tamoxifenem u postmenopauzálních womenwith pokročilého karcinomu prsu. Eur J Cancer, 1999, 35, 313.

16. Thuerlimann B et al. Předběžné výsledky dvou comparativemulti klinických hodnocení porovnávající účinnost a tolerabilityof Arimidex (anasrtozole) a tamoxifenem u postmenopauzálních womenwith pokročilého karcinomu prsu. Prsu, 1999, 8 (4), 214.

17. Goss P, víno E, Tannock I, et al. Vorozol vs MEGASE® v postmenopausalpatients s metastazujícím karcinomem prsu, kteří relapsem followingtamoxifen. Proc ASCO 1997 16 abstr.542.

18. Houston SJ. Rivizor vs aminoglutethimid v léčbě druhé lineendocrine postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinom prsu tamoxifenem následujících selhání. Prsu, 1997, 6, 244.

19. Stein R., Coombes C, Howell A. Základem hormonální rakoviny therapyof. V: Oxford Textbook of Oncology / Ed. M. Peckham etal. Oxford Medical publikace. 1995. 629-648.

20. Thuelrimann B, Paridaens R, Serin D, et al. Třetí řádek hormonaltreatment s exemestanem u postmenopauzálních pacientek s rakovinou advancedbreast postupující na aminoglutethimid: a multicentermultinational studii fáze II - Exemestan Study Group. Eur J Cancer 33: 1767-1773, 1997.

21. Kvinnsland S, Ankler G, Dirix LY, et al. Protinádorová efficacyof exemestan, nová nevratné orální inhibitor aromatázy inpostmenopausal u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, failingtamoxifen. Br Cancer Res Treat 46:55, 1997 (abstr).

Sdílet na sociálních sítích:

Podobné

© 2011—2018 GuruHealthInfo.com