Význam Wnt signalizace v regulaci střevních kmenových buněk

Zohlednění molekulární regulace kmenových buněk a následné rozdělení buněčných populací by měl začít s procesem genu knock-TCF-4 jako důležitý mediátor Wnt signalizace ve střevě. WNT systém sekreční proteiny jsou glykoproteiny podílející se na diferenciaci a organogeneze četných tkáních. Myši s Tcf-4 genu knockout prokáže nepřítomnost proliferujících epiteliálních buněk v pozdních stádiích vývoje plodu.

proto, TCF-4 gen To je hlavní regulátor funkce kmenových buněk. Po navázání buněk s Wnt proteiny uvolňované z intracelulární komplex b-katenin se pro protein podílející se střevní adenomatózní polypózy (APC), která aktivuje Tcf-4 gen a vede k buněčné proliferaci. Při absenci zpětné vazby od Wnt genu Tcf-4 působí jako inhibitor buněčné proliferace a diferenciace buněk dochází. Dvě skupiny výzkumných pracovníků studovala inhibice Wnt signalizace inhibitor pomocí dickkopf (DKK), blokuje receptory na povrchu buněk, nebo v transgenních myších, nebo s použitím virového vektoru.

pokud Wnt signalizace blokoval působení DKK, šíření byl zastaven a krypta zmizel. Při odstranění inhibitoru došlo k zotavení a regeneraci proliferativních procesů krypt. Tyto údaje naznačují, že Wnt signalizace reguluje buněčné proliferace procesy však není nezbytné pro zachování životaschopnosti kmenových buněk v době svého vzniku. V kontrastu, odstranění proteinů APC v laboratorních myší, které se obvykle podporuje vazbu b-katenin v cytoplasmě vedla k akumulaci proteinu v buněčném jádře a aktivaci Wnt signalizace v celém epitelu.

vše epitelové buňky, se nachází v kryptách a klků na povrchu, byl transformován do proliferující nediferencovaných buněk. Kromě toho je ztráta APC proteinu v epitelu a mesenchymu narušen expresi složky extracelulární matrice. V nedávno publikované studii, kde se protein APC inaktivace dosaženo jiným způsobem, Také bylo zjištěno, že příliš rozšířená zóna proliferace v důsledku proliferace buněk diferencovaných klků. Kromě toho, že se zvyšuje počet Panethovy buněk v důsledku zvýšené exprese genů řízených signálem WNT. Stejnou funkci signalizace Wnt dráha označená skupina výzkumníků vedená van Es.

tito výzkum ukazují, že Wnt signalizace samostatně řídí program proliferace kmenových buněk a zrání programových Panethovy buňky. Mechanismus tohoto procesu však není přesně stanovena. Ve stejné době, k dispozici vědecké důkazy o tom, že pohár buňky a panethova buňka jsou odvozeny z jediné buněčné linie.

přímo epitel kryptách proteiny sekretovány WNT-6 a WNT-9b. Komplexní analýza expresního profilu messenger RNA (mRNA) umožnilo určit, zda došlo v epitelu krypt receptoru Frizzled-5 a Frizzled-6 syntézu současně v okolním antagonisty receptoru mezenchym - sFRP-1. Buňky v bazální desky klky expresi mRNA pro syntézu nezbytné WNT-2b, WNT-4 a WNT-5a. Clevers a kol. Navrhli jsme model, kde krypty epitel má určité přechodové Wnt faktory. Jejich vysoký obsah, je známo, že stimuluje proliferaci buněk. Jako buněčné migrace ve směru od základny Wnt-faktory úrovni krypty snížené, což vede k inhibici proliferace buněk a stimuluje diferenciační procesy.

Výsledky získané v minulosti výsledky výzkumu srovnatelné se zásadami tohoto modelu, kde gradienty WNT proteiny, receptory pro složky Wnt signalizace, antagonisty a-WNT provozované kmenových buněk tenkého střeva a procesy proliferaci a diferenciaci epitelových buněk.

Kromě toho, četné buněčné proteiny, role, který dosud nebyl objasněn se podílí na činnosti Wnt signalizace. EphB2 a EphVZ pod vlivem inhibičních vlastností proteinu Tcf-4 vykazují a bylo prokázáno, jsou rozhodující součásti v regulaci migrace buněk epitelu. Ef a Ephrin proteiny jsou transmembránové signalizaci proteiny vyžadované pro adhezi buňka-buňka procesů a třídění buněk. U myší, nepřítomnost produktu jako EphB2 a EphVZ Panethovy buňky migrují směrem k vrcholu v NAP větší míře, než ve směru krypty základny.

V souladu s tím knockout b-katenin, regulační protein EphVZ, To vede k tomu, že buňky jsou uspořádány Panethovy anomálním způsobem. Tato data ukazují, že zrání Panethovy buňky je autonomní buněčný proces, ne výsledek třídění a distribuce střevních krypt buněk, ve kterých řídící signalizaci dráhy Ef / Ephrin. Pravděpodobně, postižení signalizační mechanismy nejsou doprovázeny narušení procesu diferenciace buněk a tvorby klků jako celku během vývoje plodu. Předpokládá se, že tento proces je řízen jinými mechanismy.